二羥丙茶堿注射液聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦對慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效

孫艷 葛紅庭 仇海兵 胡中英

（江蘇省淮安市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 淮安 223300）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以氣流受限為特征的疾病[1]，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難、咳嗽、咳痰、喘息等癥狀，并可累及全身多個器官系統(tǒng)，形成多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2～3]。由于COPD 具有反復(fù)發(fā)作、進(jìn)行性加重的特點(diǎn)，其病程可劃分為急性加重期和穩(wěn)定期，其中COPD 急性加重期（AECOPD）指的是臨床癥狀持續(xù)惡化，急性起病、病情進(jìn)展快，直接影響該病的病死率和預(yù)后[4～5]。目前，AECOPD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療上仍缺乏特異性的根治手段，多以藥物對癥治療，以控制病情進(jìn)展為主，然而，何種藥物對患者獲益最大，一直是臨床爭議的熱點(diǎn)。鑒于此，本研究探討二羥丙茶堿 注 射 液 與 哌 拉 西 林 他 唑 巴 坦（Piperacillin-Tazobactam,PTZ）聯(lián)用對AECOPD 患者的療效?，F(xiàn)報道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇醫(yī)院2019年9月至2022年9月收治的70 例AECOPD 患者，根據(jù)治療用藥方案不同分為參照組和觀察組，各35 例。參照組中男25例，女10 例；年齡47～76 歲，平均年齡（64.31±10.02）歲；COPD 病程3～31年，平均（15.37±7.19）年；COPD 分級：Ⅰ級7 例，Ⅱ級15 例，Ⅲ級13 例；急性發(fā)作時間5～58 h，平均（28.35±6.84）h。觀察組中男22 例，女13 例；年齡46～78 歲，平均年齡（64.25±9.85） 歲；COPD 病程4～32年，平均（15.54±7.36）年；COPD 分級：Ⅰ級8 例，Ⅱ級13例，Ⅲ級14 例；急性發(fā)作時間5～60 h，平均（29.18±7.03）h。觀察組和參照組的一般資料無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理批號：2019-0068）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為AECOPD；（2）近1 個月內(nèi)無上呼吸道感染史，且未合并引起氣流受限的其他病患；（3）此次急性發(fā)作在7 d 內(nèi)入院；（4）患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）COPD 穩(wěn)定期，或存在肺部其他病變（如支氣管哮喘、肺結(jié)核、肺膿腫等）、其他重要臟器（心、肝、腎）嚴(yán)重異常者；（2）合并呼吸衰竭，需要創(chuàng)機(jī)械通氣者；（3）合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病或其他感染性疾病者；（4）存在精神障礙者。

1.3 治療方法 入院后，所有患者給予常規(guī)治療，包括休息、鼻導(dǎo)管低流量吸氧[保持指端脈氧飽和度（SpO2）＞90%）]、維持水和電解質(zhì)平衡，補(bǔ)充營養(yǎng)，給予痰液引流、積極排痰治療等，可加用糖皮質(zhì)激素以及其他必要的對癥支持治療等。在此基礎(chǔ)上，參照組采用PTZ 治療，4.5 g 注射用哌拉西林他唑巴坦鈉（國藥準(zhǔn)字H20073415）+0.9%氯化鈉100 ml，靜脈滴注，2 次/d。觀察組在參照組基礎(chǔ)上加用注射用二羥丙茶堿（國藥準(zhǔn)字H20040513），0.25 g 二羥丙茶堿注射液+0.9%氯化鈉100ml，靜脈點(diǎn)滴，2 次/d。兩組均連續(xù)治療10 d，10 d 內(nèi)出院患者繼續(xù)按照分組給予相應(yīng)藥物進(jìn)行治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效判定 臨床控制：治療后，AECOPD 患者的體溫恢復(fù)正常水平，咳嗽、咳痰、喘息等各項(xiàng)癥狀恢復(fù)至急性發(fā)作前水平，肺部濕啰音消失或基本消失；顯效：主要癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但還未恢復(fù)至急性發(fā)作前水平；有效：各項(xiàng)癥狀有所改善，但不足顯效；無效：無改善甚至病情加重。以（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%計算總顯效率，以（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%計算總有效率。

1.4.2 肺功能 采用肺功能測定儀根據(jù)患者的身高、體質(zhì)量、性別、年齡算出預(yù)計值，測定1 s 用力呼氣量（FEV1）、FEV1/用力肺活量（FEV1/FVC）和FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1%）。

1.4.3 血?dú)庵笜?biāo) 采用全自動血?dú)夥治鰞x檢測動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）和pH 值。

1.4.4 炎癥因子 采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測患者血清降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6 和IL-8 水平。

1.4.5 不良反應(yīng) 統(tǒng)計兩組患者皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、失眠、心動過速、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0 軟件進(jìn)行分析，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05；患者平均年齡、肺功能指標(biāo)水平等計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率等計數(shù)資料以χ2進(jìn)行檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總顯效率為80.00%，顯著高于參照組的54.29%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療總有效率為97.14%，稍高于參照組的88.57%，但無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組肺功能指標(biāo)比較 治療后，觀察組和參照組的FEV1、FEV1/FVC、FEV1%均明顯升高（P＜0.05），且觀察組升高幅度更高（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肺功能指標(biāo)變化比較（±s）

表2 兩組肺功能指標(biāo)變化比較（±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05。

指標(biāo)檢測時間 參照組（n=35） 觀察組（n=35）tP FEV1（L）FEV1/FVC（%）FEV1%（%）治療前治療后治療前治療后治療前治療后0.98±0.231.31±0.37△50.19±8.1658.42±8.97△51.93±9.8158.03±10.15△0.97±0.211.65±0.34△50.88±8.7064.78±9.24△52.02±9.6267.41±10.03△0.1904.0030.3422.9220.0393.8890.8500.0000.7330.0050.9690.000

2.3 兩組血?dú)庵笜?biāo)比較 與治療前相比，治療后，兩組患者PaO2和pH 值上升、PaCO2下降（P＜0.05），且觀察組變化幅度更大（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血?dú)庵笜?biāo)變化比較（±s）

表3 兩組血?dú)庵笜?biāo)變化比較（±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05。

指標(biāo)檢測時間 參照組（n=35） 觀察組（n=35）tP PaO2（mm Hg）PaCO2（mm Hg）pH 值治療前治療后治療前治療后治療前治療后57.36±7.3071.40±6.79△61.17±6.8552.24±5.91△7.16±0.107.30±0.12△57.70±7.4680.32±7.08△61.26±6.9445.59±5.40△7.15±0.137.43±0.17△0.1935.3800.0554.9140.3613.6960.8480.0000.9560.0000.7190.000

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較 觀察組皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、失眠、心動過速、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%，稍低于參照組的20.00%，但無明顯差異（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)情況比較[例（%）]

2.5 兩組血清炎癥因子比較 治療后，兩組患者血清PCT、TNF-α、CRP、IL-6 和IL-8 均明顯降低（P＜0.05），且觀察組降低幅度更大（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組血清炎癥因子水平變化比較（±s）

表5 兩組血清炎癥因子水平變化比較（±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05。

指標(biāo)檢測時間 參照組（n=35） 觀察組（n=35）tP PCT（μg/L）TNF-α（μg/L）CRP（mg/L）IL-6（μg/L）IL-8（μg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后0.35±0.060.25±0.03△45.62±5.5736.10±4.72△52.67±14.0220.28±5.24△48.86±7.6433.35±5.02△50.90±6.8735.07±7.09△0.34±0.070.11±0.01△44.49±5.1428.18±3.37△52.78±13.5115.05±3.29△48.42±7.9127.78±4.68△50.53±6.3626.76±5.17△0.64226.1920.8828.0790.0335.0010.2374.8010.2345.6030.5230.0000.3810.0000.9740.0000.8130.0000.8160.000

3 討論

AECOPD 是COPD 病程中的急性事件，可引起患者肺功能不斷惡化、病情進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致生活質(zhì)量下降[6]；AECOPD 是導(dǎo)致COPD 患者死亡的主要原因，也是導(dǎo)致患者住院治療的最主要原因和高昂醫(yī)療費(fèi)用的主要來源，因此備受重視[7]。目前雖然對COPD 的深入研究有了很大進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚，研究普遍認(rèn)為黏液分泌和小氣道阻塞、肺血管重塑、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激反應(yīng)、氣道炎癥與其發(fā)病密切相關(guān)[8～9]。由于COPD 患者病情反復(fù)發(fā)作，氣管-支氣管感染是AECOPD 最常見的原因，其中尤以細(xì)菌感染最為常見[10]。因此，及時、有效的使用抗菌藥物對于提高AECOPD 的臨床療效、避免疾病反復(fù)發(fā)作具有積極的作用。但長期使用或?yàn)E用抗菌藥物，容易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，且以β內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生的耐藥菌為主。因此，尋找敏感抗生素、促使細(xì)菌對其敏感性恢復(fù)一直是臨床研究的熱點(diǎn)。

PTZ 是一種新型青霉素復(fù)合制劑，具備廣譜抗菌作用和β 內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用，其抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，穿透力強(qiáng)，親和力強(qiáng)，不易耐藥，被廣泛用于各種感染的治療[11]。采用PTZ 對AECOPD 進(jìn)行治療可取得一定的治療效果，但存在的病原體耐藥性會導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作，因而PTZ 聯(lián)合其他藥物治療AECOPD 成為研究熱點(diǎn)。如采用PTZ 聯(lián)合左氧氟沙星[12]、依替米星[13]及中西醫(yī)聯(lián)合治療[14]等研究均有報道。二羥丙茶堿是治療AECOPD 的常用支氣管擴(kuò)張劑，作用與氨茶堿相同，具有擴(kuò)張支氣管和冠狀動脈及強(qiáng)心、利尿的作用，對于伴有心動過速的患者也有確切療效[15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總顯效率顯著高于參照組（P＜0.05），觀察組治療總有效率也稍高于參照組，但無明顯差異（P＞0.05）。該結(jié)果提示，兩藥聯(lián)合可有效提高AECOPD 的治療效果。成艷紅[16]的研究表明，二羥丙茶堿對于COPD 患者的治療效果較佳，可明顯提高治療有效率，與本研究具有相似性。

治療后，觀察組和參照組的FEV1、FEV1/FVC、FEV1%都明顯升高（P＜0.05），且觀察組升高幅度更高（P＜0.05）。該結(jié)果表明，PTZ 聯(lián)合二羥丙茶堿治療AECOPD 可更加顯著改善患者肺功能。其原因在于：二羥丙茶堿通過抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥苷水平升高[17]，舒張支氣管平滑肌；茶堿是嘌呤受體阻滯劑，能對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作用，增強(qiáng)膈肌收縮力，尤其是在膈肌收縮無力時作用更顯著，因此有助于改善患者呼吸功能，與PTZ 聯(lián)合應(yīng)用時，療效疊加，因而臨床治療效果更好，患者肺功能得到顯著改善。

與治療前相比，治療后兩組PaO2和pH 值上升、PaCO2下降（P＜0.05），且觀察組變化幅度更大（P＜0.05）。該結(jié)果提示，兩藥聯(lián)合可有效改善AECOPD 患者血?dú)庵笜?biāo)。究其原因在于二羥丙茶堿通過緩解AECOPD 患者的氣道痙攣，改善其呼吸功能，促進(jìn)患者體內(nèi)CO2排出，降低PaCO2，改善PaO2。PTZ 可控制感染，抑制炎癥反應(yīng)，同時抑制平滑肌痙攣、增生，改善氣道炎癥。二者聯(lián)合應(yīng)用可通過各自不同的作用機(jī)制起到協(xié)同互補(bǔ)作用。

本研究中，兩組治療后血清炎癥因子水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。提示兩藥聯(lián)合更有利于控制AECOPD患者的炎癥反應(yīng)。原因分析：AECOPD 發(fā)生時，機(jī)體炎癥細(xì)胞被激活，產(chǎn)生出多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)包括TNF-α、CRP、IL-6、IL-8、PCT 等，這些因子又能引起更多的炎癥細(xì)胞于呼吸道聚集，使患者機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)直接啟動或者被級聯(lián)放大，導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)重塑與氣流阻塞形成[18～19]。PTZ 為抗菌藥，其抗炎作用不言而喻；而二羥丙茶堿具有調(diào)節(jié)免疫功能，可通過保護(hù)肥大細(xì)胞膜來抑制炎癥介質(zhì)的滲出，從而減輕炎癥反應(yīng)。二者聯(lián)合用藥可加速炎癥消退，改善AECOPD 病情。

本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%，稍低于參照組的20.00%，但無明顯差異（P＞0.05）。表明兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用安全性較好，不會引發(fā)藥物不良反應(yīng)。主要原因在于二羥丙茶堿在胃液中較穩(wěn)定，對胃腸道刺激性較小，并且對心臟、神經(jīng)系統(tǒng)的影響均較小，因此患者耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。本研究也存在一定缺陷，如樣本量較小、隨訪時間較短，因而在后續(xù)研究中，需加大樣本量，延長隨訪時間，以進(jìn)一步證實(shí)確切結(jié)論。

綜上所述，二羥丙茶堿注射液聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦治療AECOPD 的效果確切，可明顯改善患者的肺功能及血?dú)庵笜?biāo)，減輕炎癥反應(yīng)，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。