小劑量托伐普坦治療老年利尿劑抵抗慢性心衰觀察

武紅 趙旭輝

（1 河南省洛陽市欒川縣城關(guān)衛(wèi)生院內(nèi)三康復(fù)病區(qū) 洛陽 471500；2 河南省洛陽市東方人民醫(yī)院神經(jīng)外科 洛陽 471000）

慢性心衰（CHF）是所有心臟病的終末期，因心肌結(jié)構(gòu)、功能改變，老年CHF 患者多存在心室充盈或泵血功能低下、血流動力學(xué)異常等癥狀。CHF 的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與多種生化指標(biāo)關(guān)系密切，監(jiān)測生化指標(biāo)水平變化有助于評價療效。利尿劑是治療CHF 的重要藥物。盡管利尿劑可改善CHF 患者液體潴留，減輕心臟負荷，糾正血流動力學(xué)異常，但部分患者卻存在利尿劑抵抗（DR），致使傳統(tǒng)利尿劑作用降低或消失。對DR-CHF 患者，臨床盡管可以多種利尿劑聯(lián)合、增加利尿劑用量或聯(lián)合其他藥物治療，但常存在較多的不良反應(yīng)[1]。托伐普坦為新型利尿劑，對DR-CHF 患者具有明顯的利尿作用[2]。本研究探討小劑量托伐普坦治療老年DR-CHF 患者的臨床效果?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年7 月至2022 年6 月于醫(yī)院治療的老年DR-CHF 患者140 例，按照隨機數(shù)字表法分為小劑量組與常規(guī)劑量組，各70 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)；NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；知情同意；肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型心臟病；對本研究藥物過敏；無尿癥；低容量低血鈉癥；惡性腫瘤；依從性差；血液疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審查批準(zhǔn)通過（倫理學(xué)編號：院字021033）。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

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1.2 治療方法

1.2.1 小劑量組 小劑量組給予常規(guī)治療+硝酸甘油+小劑量托伐普坦治療。常規(guī)治療：調(diào)脂、抗血小板、抗凝、利尿等。硝酸甘油注射液（國藥準(zhǔn)字H11020289）持續(xù)靜脈泵入，總劑量20 mg/d。托伐普坦片（國藥準(zhǔn)字H20110115），起始劑量7.5 mg/d，口服，1 d 后血鈉升至10 mmol/L 后劑量增加到15 mg/d。

1.2.2 常規(guī)劑量組 常規(guī)劑量組給予常規(guī)治療+硝酸甘油+常規(guī)劑量托伐普坦治療。常規(guī)治療、硝酸甘油治療同上。托伐普坦：起始劑量15 mg/d，口服，1 d 后血鈉升至10 mmol/L 后劑量增加到30 mg/d。兩組均治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察治療前后兩組心功能指標(biāo)[左室收縮末期內(nèi)徑（LVESd）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、左室射血分數(shù)（LVEF）、心肌生物能量消耗（MEE）]、24 h 尿量、血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、25 羥基維生素D3[25-（OH）D3]、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、Lee 心衰積分、6 min 步行實驗（6MWT）以及不良反應(yīng)。（1）以超聲心動圖（儀器：美國GEvivi9 彩色多普勒超聲診斷儀）測定心功能指標(biāo)，將三維超聲探頭設(shè)置為三平面模式，調(diào)整探頭角度可于三平面內(nèi)能夠清晰全面觀察到左室動態(tài)圖像，采集圖像后存盤分析，以TomTec 分析軟件評價LVESd、LVEDd、LVEF，并計算MEE。（2）早晨八點前，患者排空尿液，以大燒杯（5 000 ml）采集早晨8點至第2 日早晨8 點內(nèi)所有尿液即24 h 尿量。（3）采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，離心機離心10 min，離心半徑10 cm，離心速度2 000 r/min，分離血清后以雙抗體免疫熒光法測定NT-proBNP；以酶聯(lián)免疫法測定25-（OH）D3；以免疫散射比濁法測定hs-CRP，均按照各試劑盒規(guī)定操作。（4）選擇室內(nèi)30 m 無人干擾平直走廊，每3 米做一標(biāo)記，測試前2 h 患者不做劇烈運動，測試前休息10 min，然后測定患者6 min 內(nèi)行走的最遠距離即6MWT。測試期間若患者出現(xiàn)氣短、頭暈及心絞痛等癥狀，則立即停止測試。（5）Lee 氏心衰計分法[4]測定Lee 心衰積分。按照Lee 心衰療效[5]制定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后Lee 心衰積分較治療前降低＞2/3；有效：治療后Lee 心衰積分較治療前降低1/2～2/3；無效：治療后Lee 心衰積分較治療前降低＜1/2；惡化：治療后Lee 心衰積分較治療前增加?？傆行?顯效+有效。（6）不良反應(yīng)主要包括口渴、口干、多尿、尿頻及惡心等?？诳省⒖诟杉皭盒陌凑栈颊咦晕腋惺苓M行記錄；排尿次數(shù)白天＞10 次、夜間＞2 次為尿頻；24 h 尿量＞2 500 ml為多尿。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組LVESd、LVEDd、LVEF、MEE 及24 h 尿量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVEF、24 h 尿量均較治療前升高，LVESd、LVEDd、MEE 均較治療前降低（P＜0.05）；治療后，兩組LVESd、LVEDd、LVEF、MEE 及24 h 尿量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組心功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組心功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與小劑量組比較，#P＞0.05。

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2.2 兩組生化指標(biāo)比較 治療前，兩組NT-proBNP、25-（OH）D3、hs-CRP 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組25-（OH）D3均較治療前升高，NT-proBNP、hs-CRP 均較治療前降低（P＜0.05）；治療后，兩組NT-pro BNP、25-（OH）D3、hs-CRP 比較無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組生化指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組生化指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

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2.3 兩組Lee 心衰積分、6MWT 比較 治療前，兩組Lee 心衰積分、6MWT 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組6MWT 均較治療前增大，Lee 心衰積分均較治療前降低（P＜0.05）；治療后，兩組Lee 心衰積分、6MWT 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組Lee 心衰積分、6MWT 比較（±s）

表4 兩組Lee 心衰積分、6MWT 比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組臨床療效比較 兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 小劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)劑量組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

補鈉利水是治療CHF 的重要方法。利尿劑可同時促進水、鈉排出，導(dǎo)致低血鈉癥，致使腎功能損傷，激活RAAS 系統(tǒng)，從而加重液體潴留，降低利尿劑作用或?qū)е缕渥饔孟В瑢?dǎo)致DR。因收縮功能異常，收縮期泵血能力降低，老年CHF 患者盡管前負荷較強，但心臟供血能力仍難以滿足機體代謝的需要，致使心臟擴大、射血分數(shù)降低、體循環(huán)及肺循環(huán)淤血、組織血流灌注不足[6]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組LVEF、24 h 尿量、總有效率、LVESd、LVEDd、MEE、6MWT 及Lee心衰積分比較均無顯著差異。說明在硝酸甘油基礎(chǔ)上給予劑量不同托伐普坦均可有效改善患者心功能，緩解DR，提高患者運動能力及臨床療效。硝酸甘油為硝酸酯類藥物，可與巰基相互作用產(chǎn)生一氧化氮（NO），NO 可提高鳥苷酸環(huán)化酶活性，促進生成環(huán)磷鳥苷，松弛平滑肌。硝酸甘油可降低體循環(huán)靜脈張力，減小靜脈回心血量，降低心室前負荷；還可降低周圍血管阻力，降低動脈壓及心室后負荷。硝酸甘油可促進冠脈擴張，減少心肌氧耗，還可經(jīng)分泌前列腺素及提高血小板鳥苷酸環(huán)化酶活性路徑抵抗血小板[7]。托伐普坦為AVP-V2受體拮抗劑，可經(jīng)競爭性結(jié)合腎集合管及遠端腎小管AVP-V2受體降低其活性，抑制表達水通道蛋白2，從而降低腎集合管及遠端腎小管的重吸收作用，促進游離水排出，改善DR。托伐普坦可抑制生成環(huán)磷腺苷，促進血鈉水平升高，減輕機體容量負荷[8]。

此外，兩組治療后NT-proBNP、25-（OH）D3、hs-CRP 水平比較均無顯著差異。說明兩種劑量托伐普坦均可有助于改善患者炎癥因子及心衰相關(guān)細胞因子。CHF 患者受損心肌可促進單核細胞游走并聚集于缺血區(qū)域，單核細胞可促進生成基質(zhì)金屬蛋白酶，降解心肌細胞周圍結(jié)構(gòu)性基質(zhì)，損傷血管壁及心肌，加重炎癥反應(yīng)，提高血清hs-CRP 水平，推動CHF 進展[9]。缺血區(qū)域內(nèi)的單核細胞還可大量生成過氧化酶，推動過氧化反應(yīng)，促進局部炎性浸潤，加重CHF[10]。CHF 可增加心腔容量及壓力負荷，提高室壁張力，抑制缺血心肌收縮，牽拉周圍心肌細胞，促進生成NT-proBNP[11]。有研究顯示，NT-proBNP為CHF 患者不良心血管時間發(fā)生的獨立危險因素，其升高水平與CHF 嚴重程度正相關(guān)[12]。維生素D（VD）可下調(diào)RAAS 系統(tǒng)活性，干預(yù)心肌間質(zhì)細胞，抑制其增殖，緩解心室肥厚。若VD 缺乏，隨心室肥厚程度、醛固酮及腎素水平不斷增加，CHF 患者心功能不斷惡化。VD 可經(jīng)免疫細胞VD 受體調(diào)節(jié)炎癥因子間的動態(tài)平衡，進而達到抗炎作用[13]。25-（OH）D3為VD的活化形式，可反映機體VD 水平[14]。有研究證明，25-（OH）D3與CHF 關(guān)系密切，在評價CHF 等級及其預(yù)后評估中具有重要作用[15]。本研究小劑量組不良反應(yīng)率低于常規(guī)劑量組，說明小劑量托伐普坦治療老年DR-CHF 較常規(guī)劑量安全性更高。

綜上所述，小劑量托伐普坦治療老年DR-CHF可有效緩解DR，改善患者心功能，療效顯著，且不良反應(yīng)少，相對常規(guī)劑量更安全可靠。