卒中后痙攣發(fā)病機制及治療研究進展

龍穆麗 徐宏

（1 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 廣西南寧 530001；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院康復(fù)科 廣西柳州 545001）

腦卒中是全球第二大、中國第一大死亡原因，同時也是全球成人殘疾的首要因素[1～2]。最近有學(xué)者預(yù)測，直到2040 年腦卒中仍將是全球前三位死亡原因之一[3]。我國腦卒中患病率和發(fā)病率呈上升趨勢，2013 年中國每年約有1 100 萬流行病例，200 萬新發(fā)腦卒中和100 萬腦卒中相關(guān)死亡[4]。在過去的30年里，腦卒中患病率和病死率存在明顯的地域和城鄉(xiāng)差異，反映了腦卒中危險因素患病率、腦卒中醫(yī)療服務(wù)可及性和質(zhì)量的地區(qū)差異[5]，許多卒中患者在卒中后數(shù)月至數(shù)年發(fā)展出各種醫(yī)療、肌肉骨骼和心理社會并發(fā)癥[6]。

痙攣是腦卒中患者發(fā)病后常見癥狀，表現(xiàn)為速度依賴性的肌張力增高伴腱反射亢進[7]。Persson 等[8]通過對年齡＜70 歲，患急性腦卒中≥7 年的患者進行隨訪評估，發(fā)現(xiàn)年齡、手臂輕癱、失語、面癱是痙攣的獨立危險因素。Shin 等[9]對韓國3 056 例腦卒中患者進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)腦卒中后3 個月痙攣發(fā)生率為6.8%，6 個月為6.9%，12 個月為7.6%，表明痙攣程度越嚴重的患者，運動功能和日常生活活動能力等功能狀態(tài)越低。本研究對卒中后痙攣的發(fā)病機制、中西醫(yī)常見治療方法進行綜述。現(xiàn)綜述如下：

1 卒中后痙攣的發(fā)病機制

痙攣屬于上運動神經(jīng)元（Upper Motor Neuron,UMN）損傷后的陽性表現(xiàn)之一[10]，Lance[11]將其定義為速度依賴性的強直性牽張反射增加（即肌張力增高），并伴有過度的肌腱抽搐狀態(tài)，其特征是由肌肉的被動伸展觸發(fā)的不自主肌肉過度活動[12]。肌肉張力是由脊髓和脊髓上機制的復(fù)雜相互作用維持的，這些機制的破壞導(dǎo)致痙攣和僵硬[13]。有研究指出，導(dǎo)致痙攣患者肌張力增高的因素有以下幾個[14]。

1.1 脊髓運動神經(jīng)元輸入的改變 來自肌肉的肌梭傳入反饋可以通過激活l g 傳出神經(jīng)（肌梭運動纖維）系統(tǒng)增強肌梭的敏感性[15～16]。例如對于前臂伸肌，腦卒中患者紡錘體傳入的背景放電頻率為6.665，3 Hz（n=526），健康對照組為6.466，1 Hz（n=576）[17]，這些數(shù)據(jù)表明，增強的腓腸肌驅(qū)動是不需要的，也可能不會發(fā)生在痙攣狀態(tài)。通過突觸前抑制調(diào)節(jié)傳入神經(jīng)元與運動神經(jīng)元突觸處的遞質(zhì)釋放，來自外周的感覺反饋進入脊髓的突觸效能被突觸前抑制不斷過濾[18]，這一機制涉及軸突γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric Acid,GABA）能突觸對傳入末梢的去極化[14]。研究認為在偏癱和脊髓患者中，突觸前抑制的降低是痙攣的主要驅(qū)動力。也有研究表明，在靜止與脊髓痙攣狀態(tài)下，突觸前抑制降低，但在偏癱痙攣狀態(tài)下，突觸前抑制并不降低[19]。另一種通過在Ia 類傳入神經(jīng)與運動神經(jīng)元的突觸上耗竭遞質(zhì)[18]，當(dāng)Ia 類傳入神經(jīng)在低頻（例如10 Hz）被重復(fù)激活時，運動神經(jīng)元突觸處興奮性遞質(zhì)的釋放受到抑制，這種異常與痙攣程度相關(guān)[20]。

1.2 運動神經(jīng)元興奮性反射環(huán)路的變化 在靜息狀態(tài)下，偏癱痙攣患者的某些環(huán)路興奮性可能發(fā)生改變，但與痙攣程度的相關(guān)性較小，而且改變也常常發(fā)生在未受累的非癱瘓側(cè)上[14]。例如反復(fù)倫肖（Renshaw）抑制，也許是因為倫肖細胞從下行控制中釋放，復(fù)發(fā)抑制在卒中患者的靜息狀態(tài)下增加，而不是減少，導(dǎo)致在肌肉自愿收縮時正常的調(diào)節(jié)機制失衡[21]；相互Ia 抑制，有研究顯示偏癱患者脛前運動神經(jīng)元的相互Ia 抑制增加，通過神經(jīng)阻滯可以改善背屈肌力[22]?；ヒ仔訧b 易化與夸張的踝關(guān)節(jié)抽搐同時出現(xiàn)，并可能導(dǎo)致痙攣的反射亢進[23]。在靜息狀態(tài)下偏癱受試者的下肢，雙側(cè)股四頭肌運動神經(jīng)元的Ⅱ組易化通路中存在增強的傳導(dǎo)，這是電誘發(fā)Ⅱ組截擊的通常測試池[24]。這種增強被Ⅱ組神經(jīng)元間環(huán)路中的選擇性傳導(dǎo)阻斷劑鹽酸替扎尼定抑制[25]。在運動過程中，股四頭肌運動神經(jīng)元的Ⅱ組易化大于正常受試者[26]。但股四頭肌運動神經(jīng)元的Ⅱ組易化增加與偏癱痙攣程度不相關(guān)，如Ashworth 評分[24～25]。

1.3 運動神經(jīng)元內(nèi)在特性的改變 有研究表明，運動神經(jīng)元內(nèi)在特性的改變有助于脊髓痙攣和屈肌痙攣[27～28]，并為藥物治療脊髓痙攣提供了理論基礎(chǔ)。然而在受試者中，偏癱痙攣狀態(tài)的表現(xiàn)并不一致，有時在平衡狀態(tài)下是陰性的[29]。痙攣的原因和運動神經(jīng)元損害相關(guān)殘疾在個別患者中存在差異。一般而言，靜息狀態(tài)下患者肌張力增高和腱反射亢進的主要原因是Ia 傳入與運動神經(jīng)元之間突觸的同質(zhì)性抑制減弱、運動神經(jīng)元特性改變和肌肉特性改變，以及通過第Ⅱ組反射通路的過度傳遞可能是重要的，個別患者的其他脊柱環(huán)路可能存在重要改變。在運動過程中，存在通過所有或大多數(shù)脊柱回路傳輸?shù)募顾枭峡刂迫毕?，以及通過其他途徑自適應(yīng)“分流”運動指令，這些變化導(dǎo)致運動神經(jīng)元放電失去精細控制[14]。

1.4 小腦-丘腦-大腦皮層通路 肌張力障礙除基底節(jié)感覺運動環(huán)路異常外，也許同時與大腦皮層、小腦、腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)相關(guān)，即小腦-丘腦-大腦皮層通路異常[13,30～31]。小腦作為調(diào)節(jié)運動及維持平衡的主要結(jié)構(gòu)[32]，Eline 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，低髓鞘化伴基底節(jié)和小腦萎縮的患者幾乎都有突出的錐體外系運動異常，這種異常在低髓鞘患者中很少見。有實驗表明，對有肌張力障礙的小鼠選擇性剔除小腦的扭轉(zhuǎn)蛋白A（Torsin A）可以誘導(dǎo)肌張力障礙表現(xiàn)，發(fā)病程度與剔除的數(shù)量有關(guān)，而剔除基底節(jié)區(qū)的Torsin A 不會出現(xiàn)肌張力障礙[34]，結(jié)果更傾向于小腦參與肌張力障礙發(fā)病過程。目前尚不清楚小腦與其他神經(jīng)系統(tǒng)通過怎樣的方式產(chǎn)生聯(lián)系，但在基底神經(jīng)節(jié)、小腦和大腦皮層發(fā)現(xiàn)了大量的神經(jīng)信號變化。事實上解剖示蹤和電生理研究表明[35]，感覺運動皮層、基底神經(jīng)節(jié)和小腦組成了一個主要的平行多突觸（即傳入和傳出）皮層通路，小腦浦肯野細胞輸出通過雙突觸小腦-丘腦投射介導(dǎo)紋狀體神經(jīng)元的興奮性，關(guān)于肌張力障礙的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)的概念，已經(jīng)從相對狹隘的關(guān)注基底節(jié)功能障礙演變?yōu)楦鼜V泛的運動網(wǎng)絡(luò)模型[30]。因此，為了找到更適合不同發(fā)病機制肌張力障礙的治療方法，探索更多潛在結(jié)點是必要的。

通過以上研究，我們可以推測小腦-丘腦-大腦皮層通路可以作為肌張力障礙的潛在治療靶點。腦深部電刺激（Deep Brain Stimulation,DBS）作為近年來受到較多關(guān)注的新型治療方法，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認可用于治療肌張力障礙，迄今為止已有超過50 項不同研究評估了DBS 治療肌張力障礙的效果[36]。一項蒼白球刺激對孤立性肌張力障礙的療效結(jié)果顯示，遺傳性肌張力障礙和特發(fā)性肌張力障礙患者的運動功能、殘疾和日常生活活動能力均有顯著改善，多個量表（Burke-Fahn-馬斯登肌張力障礙評定量表、多倫多西方痙攣性斜頸評定量表）也證實了這一點。數(shù)據(jù)表明平均有65%的癥狀減輕，且效果持久[37]。而DBS 治療的臨床成功為包括經(jīng)顱磁刺激和聚焦超聲在內(nèi)的其他形式的神經(jīng)調(diào)節(jié)鋪平了道路，導(dǎo)致對光遺傳學(xué)、超聲遺傳學(xué)和磁遺傳學(xué)的興趣增加[36]。所以研究小腦通路對肌張力障礙治療方案非常有幫助。

2 卒中后痙攣的西醫(yī)藥治療

卒中后并發(fā)肌張力增高可引起疼痛、肢體畸形、關(guān)節(jié)攣縮、壓瘡等繼發(fā)性損害[38]。當(dāng)患者功能受到影響或疼痛引起不適時，應(yīng)考慮治療。治療目標是減輕患肢過度的肌張力，以增加患者的功能能力和減輕不適。目前有多種治療方案，包括物理、手術(shù)和口服藥物治療[39]。常用口服抗痙攣藥物有作用于GABA能系統(tǒng)的加巴噴丁、苯二氮類及巴氯芬，作用于α2 腎上腺素能系統(tǒng)的替扎尼定和鈣離子釋放阻斷劑丹曲林。針對101 項研究口服抗痙攣藥物的系統(tǒng)評價[40]指出，這類藥物缺乏高質(zhì)量的試驗，并且發(fā)現(xiàn)替扎尼定、巴氯芬和丹曲林對痙攣狀態(tài)的療效證據(jù)有限，盡管這些藥物已在臨床長期使用。ACochrane[41]關(guān)于脊髓損傷后痙攣性管理的研究發(fā)現(xiàn)9 項試驗共218 名受試者，僅替扎尼定導(dǎo)致Ashworth 評分顯著降低。服用替扎尼定的患者服用安慰劑的不良事件也明顯增多，缺少充分理論支持抗痙攣藥物導(dǎo)致功能改善[41]。對469 例非進展性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的12項隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，口服抗痙攣藥物療效的證據(jù)“稀缺且薄弱”。在同種口服抗痙攣藥物中，替扎尼定導(dǎo)致Asworth 評分降低，但未改善功能[42]。巴氯芬被當(dāng)作是口服痙攣藥物的首選，國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究（NICE）指南推薦巴氯芬作為一線藥物用于治療痙攣性多發(fā)性硬化癥的兒童和年輕人[43～44]，第二線選擇替扎尼定和丹曲林。苯二氮卓類藥物與NICE 指南推薦第一、二類抗痙攣藥物具有相似的療效，但副作用表現(xiàn)得更加明顯，嗜睡以及行為副作用限制了在白天使用苯二氮卓類藥物。氯西泮對在夜間發(fā)作的痙攣癥治療特別有效，通常起始劑量為每晚250 μg，最大劑量為1 mg[39]，約50%的成年人依從口服抗痙攣藥物治療[45]。大麻素是大麻中的藥理活性化合物[46],內(nèi)酯大麻素受體（CB-1 和CB-2）廣泛分布在腦和脊髓中，四氫大麻酚主要作用于這兩種受體，可有效減少痙攣狀態(tài)，但會引起精神藥物和鎮(zhèn)靜副作用。大麻二酚對兩種受體具有較低的親和力，并降低四氫大麻酚的精神藥物和鎮(zhèn)靜作用。Nabiximols（一種口部噴霧劑，由9-δ-四氫大麻酚和大麻二酚的a1:1 混合物組成）在美國用于治療多發(fā)性硬化癥患者的痙攣狀態(tài)獲得允許，來自三項試驗的666 例患者原始數(shù)據(jù)的薈萃分析報告了耐受性良好，35%的治療組參與者僅對患者報告的測量結(jié)果有所減少[47]，但如果在治療4～6 周后沒有改善，則應(yīng)停止使用大麻素。肉毒毒素經(jīng)常以肌肉注射的方式來使用，當(dāng)被注入骨骼肌后，通過阻斷神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放，從而削弱靶肌肉的選擇性，這種情況主要發(fā)生在沒有全身虛弱或鎮(zhèn)靜副作用的情況下，是一種局灶性降低。兩項隨機對照試驗，一項96例，另一項333 例成人卒中后肌痙攣，使用肉毒毒素治療后，改良Ashworth 評分降低，但功能無明顯改善[48～49]。鞘內(nèi)注射相對小劑量的巴氯芬可使藥物在脊髓內(nèi)達到較高濃度，從而產(chǎn)生良好的肌松作用，且無全身副作用，該藥物對脊髓損傷、中風(fēng)和多發(fā)性硬化癥繼發(fā)痙攣的治療有效[50]?；瘜W(xué)神經(jīng)溶解術(shù)通過向神經(jīng)內(nèi)注射苯酚或酒精，使蛋白質(zhì)變性凝固破壞外周神經(jīng)，一項納入20 例患者的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)注射5%苯酚或50%酒精均可導(dǎo)致踝跖屈肌痙攣顯著減輕[51]。

3 卒中后痙攣的中醫(yī)藥治療

卒中后痙攣在中醫(yī)可歸為“瘛瘲、痙證、筋痹”等范疇，《難經(jīng)·二十九難》中闡述：“陰蹺為病，陽緩而陰急；陽蹺為病，陰緩而陽急，人生于陽而根于陰，根本衰則人必病，根本敗則人必危矣，所謂根本者，即真陰?！敝嗅t(yī)認為腦卒中后肢體痙攣狀態(tài)是陰陽失調(diào)所致[52]，故調(diào)節(jié)陰陽平衡是治療的關(guān)鍵。陳瑛玲等[53]運用栝樓桂枝湯治療卒中后肢體痙攣患者，結(jié)果顯示治療組肌電積分（IEMG）及日常生活活動能力改善均優(yōu)于對照組；姜美玲[17]通過對50 例患者比較發(fā)現(xiàn)，大秦艽湯配合康復(fù)治療在改善上肢運動功能方面較單純康復(fù)組效果更好。小續(xù)命湯出自《備急千金要方》，在唐代以前內(nèi)風(fēng)理論尚未興起，常用于治療正氣虛弱、外風(fēng)侵襲之中風(fēng)癥，劉薇等[54]運用其治療中風(fēng)-風(fēng)痰阻絡(luò)證后發(fā)現(xiàn)，上肢肌痙攣的試驗組與對照組肱二頭肌、肱三頭肌IEMG、肌電均方根（RMS）值均降低，且試驗組測試肌肉的RMS 值低于對照組（P＜0.05）；封桂宇[55]在中風(fēng)患者偏癱側(cè)拮抗肌使用經(jīng)筋刺法，以壓痛點為腧，結(jié)果表示該療法相較于傳統(tǒng)針刺法對抑制痙攣側(cè)亢進的肌張力增高作用更佳；柴豐超等[56]通過觀察對痙攣患者患側(cè)肩髃、曲池、外關(guān)、養(yǎng)老、陽陵泉、足三里、三陰交及局部阿是穴等穴位的火針治療效果發(fā)現(xiàn)火針組治療有效率為90%，優(yōu)于普通針刺組的60%（P＜0.05）；李九席[57]研究中藥熏蒸聯(lián)合血府逐瘀湯治療中風(fēng)后痙攣與西藥巴氯芬相比較，治療4 周后，研究組與對照組總有效率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療12 周后研究組總有效率為88.10%，對照組為69.05%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；孫秀業(yè)[58]通過試驗證明，電針聯(lián)合經(jīng)筋刺法可有效改善中風(fēng)后肢體痙攣四肢簡化Fugl-Meyer 運動功能（FMA）與日常生活能力（ADL），且對人體無副作用；劉雁等[59]證明在中風(fēng)后痙攣期采用放血療法配合康復(fù)功能鍛煉可獲得比單純康復(fù)訓(xùn)練更好的療效, 顯著降低患側(cè)肢體的肌張力,提高患者運動功能和日常生活能力。

4 總結(jié)與展望

通過不斷探索、更新對卒中后痙攣發(fā)病機制的認識，對該病的發(fā)生發(fā)展進一步加深，并且對于新型有效治療技術(shù)的開發(fā)起到了推進作用。西醫(yī)治療存在見效快、運用廣等特點，但目前還沒有一種藥物能完全緩解痙攣狀態(tài)，且長期口服西藥可能對肝、腎帶來負擔(dān)。而中醫(yī)治療經(jīng)過時間及實驗證明對該疾病治療有一定效果。痙攣是卒中后常見的一種并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量，了解其發(fā)病機制及治療趨勢，有助于更好地從中西醫(yī)結(jié)合方面提高治療效果。