蒙醫(yī)藥治療失眠作用機(jī)制的研究進(jìn)展

都麗娜，烏 蘭，松 林

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)蒙醫(yī)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059）

失眠是指難以入睡或者無法保持睡眠的連續(xù)性，并導(dǎo)致有足夠睡眠機(jī)會(huì)的患者白天出現(xiàn)功能障礙，如嗜睡，注意力、集中力和記憶力下降，情緒不穩(wěn)定等的綜合癥狀。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，美國(guó)在2008～2009 年有一半以上的成年人具有睡眠障礙，且失眠的發(fā)生率在逐年增加[1]。

蒙醫(yī)學(xué)認(rèn)為失眠屬于“赫依病”范疇，當(dāng)遇到赫依病的病源（不當(dāng)飲食、起居、時(shí)令、突發(fā)意外）時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致赫依偏盛，與血交搏，侵入心、命脈、感能、白脈，導(dǎo)致其功能紊亂，破壞人體“三根七素”平衡而誘發(fā)失眠癥狀[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為失眠與神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的紊亂有關(guān)，其中有關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)包括乙酰膽堿（Ach）、血清素（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、組胺、神經(jīng)肽（S）、多巴胺（DA）以及γ-氨基丁酸（GABA）等。GABA有助于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的興奮與抑制的整體平衡，并在大腦發(fā)育與大腦功能的執(zhí)行中發(fā)揮重要作用[3]。皮質(zhì)醇是下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸和人體內(nèi)分泌之間的重要介質(zhì)，與睡眠密切相關(guān)。在睡眠開始時(shí)，HPA 軸受到抑制，皮質(zhì)醇暫時(shí)減少分泌。通常在午夜，皮質(zhì)醇水平達(dá)到其最低濃度時(shí)人們?nèi)胨?，進(jìn)入睡眠后HPA軸活性隨著皮質(zhì)醇的逐漸增加慢慢被激活，這種增加在早上9 點(diǎn)左右達(dá)到高峰[4]。另外，下丘腦的視交叉上核根據(jù)晝夜規(guī)律釋放不同波的神經(jīng)遞質(zhì)，如谷氨酸（Glu）、GABA 等。而上丘腦的松果體會(huì)根據(jù)晝夜規(guī)律釋放褪黑素（MT），MT的釋放依賴于環(huán)境輸入，最顯著的是光周期，MT 在光周期的黑暗期開始后幾個(gè)小時(shí)增加，并一直保持著較高水平，直到第2天光期恢復(fù)[5]。以上哪一種平衡被破壞或者哪一類激素分泌失常都會(huì)導(dǎo)致失眠癥狀的發(fā)生。

目前蒙醫(yī)臨床上治療失眠癥的途徑主要有服用蒙藥治療、蒙醫(yī)傳統(tǒng)療法治療以及蒙藥與療術(shù)結(jié)合治療，取得了滿意的療效。筆者搜集了近年來蒙醫(yī)藥治療失眠癥的療效機(jī)制研究相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其主要集中于調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)體內(nèi)活性細(xì)胞因子、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)腸道菌群豐度。為了為蒙醫(yī)藥治療失眠癥的臨床工作提供療效機(jī)制研究文獻(xiàn)，為研發(fā)治療失眠癥蒙醫(yī)藥提供方法學(xué)及研究思路，促進(jìn)傳統(tǒng)蒙醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究進(jìn)程，綜述如下。

1 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)

蒙醫(yī)學(xué)認(rèn)為，傳統(tǒng)理論中的白脈系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)。研究蒙醫(yī)藥治療失眠癥的療效機(jī)制圍繞神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)作用展開了相關(guān)研究。

睡眠相關(guān)的中樞神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5-HT、5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、DA、NE、GABA、Glu 及Ach等。5-HT 是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)情緒、認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶、睡眠和許多其他生理過程。5-HT可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為MT（N-乙酰-5-甲氧基色胺），MT主要由松果腺釋放，調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期[6]。DA 與睡眠和晝夜節(jié)律系統(tǒng)密切相關(guān)，多巴胺能神經(jīng)元是調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物睡眠和覺醒狀態(tài)的神經(jīng)元回路的關(guān)鍵組成部分，因?yàn)樗鼈兙哂杏行У拇傩鸦钚訹7]。GABA是一種非蛋白氨基酸，是哺乳動(dòng)物大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在睡眠開始和睡眠的持續(xù)中起著至關(guān)重要的作用，可對(duì)抗由各種條件，如壓力、疾病和咖啡因攝入等引起的睡眠中斷。Glu 是一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，是大腦細(xì)胞代謝的重要中間體，在睡眠-覺醒調(diào)節(jié)系統(tǒng)中具有廣泛的影響。Ach 對(duì)快速眼動(dòng)睡眠具有重要影響。研究發(fā)現(xiàn)在快速眼動(dòng)睡眠期間腦干中會(huì)大量釋放Ach[8]。當(dāng)然，沒有單一的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑是能夠驅(qū)動(dòng)整個(gè)睡眠節(jié)律的，而是需要多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)元群中相互作用才能調(diào)節(jié)清醒和睡眠狀態(tài)并驅(qū)動(dòng)它們的轉(zhuǎn)換。

木日根吉雅[9]研究發(fā)現(xiàn)蒙醫(yī)溫針刺激頂會(huì)穴、赫依穴、心穴等可降低失眠大鼠海馬中NE和Glu的含量，升高GABA 和ACh 的含量，下調(diào)失眠大鼠下丘腦和部分前額皮質(zhì)中DA 的含量，從而降低大腦的興奮度，起到改善大鼠睡眠的作用。除蒙醫(yī)溫針以外，乎寶力格等[10]發(fā)現(xiàn)對(duì)頂會(huì)穴、赫依穴、黑白際穴進(jìn)行蒙醫(yī)灸療也可降低PCPA致失眠大鼠腦干組織中的DA 含量，升高5-HT 含量，從而改善赫依過剩導(dǎo)致的失眠。烏云格日樂等[11]發(fā)現(xiàn)灸療刺激頂會(huì)穴及赫依穴也可提高失眠小鼠模型血清中5-HT 和DA 的含量，改善睡眠。內(nèi)服蒙藥改善失眠也是蒙醫(yī)臨床中常規(guī)的方法。常用的蒙藥復(fù)方有蘇格木勒-3湯、蘇格木勒-4湯、順氣補(bǔ)心-11丸、沉香-35湯等。王樹梅、薩礎(chǔ)拉等[12，13]發(fā)現(xiàn)，蘇格木勒-3湯及其各味單藥、藥對(duì)的水提物與揮發(fā)油均能升高失眠動(dòng)物模型腦組織中的5-HT、GABA含量。蘇格木勒-3湯中富含內(nèi)酯類、酚酸類、黃酮類及生物堿類化合物。其中的酚酸類成分阿魏酸可與GABA能和血清素能系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合改善患者失眠。而果佳霖[14]通過檢測(cè)得知，蘇格木勒-4 湯可升高小鼠大腦皮層組織中5-HT、GABA、GLY、NE，降低DA、GLU含量，從而減緩失眠癥狀。蘇格木勒-4湯中的酸棗仁皂苷類成分可顯著提高失眠模型大鼠海馬組織內(nèi)的5-HT 和GABA 的含量。蒙醫(yī)傳統(tǒng)療術(shù)與蒙藥結(jié)合治療也能很好地改善失眠。滿都日瓦[15]發(fā)現(xiàn)蘇格木勒-3 湯結(jié)合溫針治療可升高模型大鼠血清中的5-HT及腦干中GABA含量，從而改善睡眠。

2 調(diào)節(jié)細(xì)胞活性因子

蒙醫(yī)學(xué)認(rèn)為，傳統(tǒng)理論中的赫依偏盛，赫依血相搏與細(xì)胞活性因子有關(guān)聯(lián)。研究蒙醫(yī)藥治療失眠癥的療效機(jī)制圍繞細(xì)胞活性因子調(diào)節(jié)作用展開了相關(guān)研究。

臨床睡眠障礙和多種形式的實(shí)驗(yàn)性睡眠缺失都伴隨著炎癥的加劇。有研究表明炎癥因子與睡眠和晝夜節(jié)律有較高的相關(guān)性，促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）能夠增加非快速眼動(dòng)期的睡眠，使睡眠變淺或者覺醒，而抗炎細(xì)胞因子如IL-4 和IL-10 可減少非快速眼動(dòng)睡眠，使人沉沉入睡。此外，TNF-α、IL-6 等炎癥因子參與HPA 軸的激活[16]。

白艷等[17]觀察蒙藥蘇格木勒-3 湯聯(lián)合蒙醫(yī)溫針治療肺癌化療后睡眠障礙的臨床療效后發(fā)現(xiàn)，治療結(jié)束后觀察組患者血清中IL-6 水平低于對(duì)照組。蘇格木勒-3湯聯(lián)合蒙醫(yī)溫針治療可降低PCPA致失眠大鼠血清內(nèi)IL-1β、IL-2、IL-6 及TNF-α 含量[15]。王月洪[18]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)蒙醫(yī)溫針刺激頂會(huì)穴、赫依穴、心穴能顯著降低失眠大鼠下丘腦、大腦前額皮層及海馬異常增加的IL-1β、IL-2、IL-6 含量，降低下丘腦中TNF-α的含量。而蒙醫(yī)施灸赫依三穴（頂會(huì)穴組、赫依穴組和黑白際穴組）可以降低失眠大鼠腦干中IL-6含量[19]。王樹梅[12]發(fā)現(xiàn)蘇格木勒-3揮發(fā)油、復(fù)方、單藥、藥對(duì)及其水提物均可顯著降低IL-1β等細(xì)胞因子含量。研究證實(shí)蘇格木勒-3中的黃酮類成分山柰酚可通過抑制IL-6、IL-1β、IL-18和TNF-α 的釋放起到抗炎效果，另外，其酚酸類成分阿魏酸也具有一定的抗炎活性。

3 抗氧化應(yīng)激

蒙醫(yī)學(xué)認(rèn)為，傳統(tǒng)理論中的調(diào)節(jié)三根七素平衡與抗氧化應(yīng)激有關(guān)聯(lián)。研究蒙醫(yī)藥治療失眠癥的療效機(jī)制圍繞抗氧化應(yīng)激作用展開了相關(guān)研究。

睡眠的功能之一是促進(jìn)抗氧化機(jī)制，長(zhǎng)時(shí)間的清醒會(huì)導(dǎo)致慢性氧化應(yīng)激，抗氧化應(yīng)激機(jī)制無法持續(xù)，就會(huì)導(dǎo)致促氧化劑在體內(nèi)積累，這可能是清醒狀態(tài)下線粒體能量產(chǎn)生率高于睡眠狀態(tài)的原因?qū)е碌腫20]。而中樞神經(jīng)系統(tǒng)富含不飽和脂肪酸，容易受到氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化的影響，睡眠與覺醒節(jié)律又主要通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控。所以，睡眠時(shí)間的長(zhǎng)短及睡眠質(zhì)量在很大程度上受到氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。

蒙藥珍寶丸可以升高睡眠剝奪大鼠海馬中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，提高GSH 氧化應(yīng)激酶水平，增加海馬BDNF和PSD95蛋白表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激，保護(hù)腦組織，改善睡眠狀況[21]。而蘇格木勒-3 水提物單藥及藥對(duì)組可提高失眠模型小鼠腦組織中SOD 含量，降低丙二醛（MDA）含量[22]，對(duì)抗氧化應(yīng)激，進(jìn)而改善模型鼠的睡眠狀況。天然產(chǎn)物中黃酮類成分具有廣泛的抗氧化活性。蘇格木勒-3中的黃酮類成分如，槲皮素、木犀草素及芹菜素等，都能抑制NO的產(chǎn)生，起到抗氧化作用[23]。

4 調(diào)節(jié)腸道菌群豐度

蒙醫(yī)學(xué)認(rèn)為，傳統(tǒng)理論中大腦與胃腸道通過4根隱性白脈相連，胃腸道疾病刺激大腦后容易引發(fā)失眠等赫依偏盛、感能紊亂疾病，故白脈之?！竽X與胃腸道有“腦—腸軸”關(guān)系。研究蒙醫(yī)藥治療失眠癥的療效機(jī)制圍繞腸道菌群調(diào)節(jié)作用展開了相關(guān)研究。

腸道菌群的代謝物影響著宿主的中樞和肝臟中生物鐘相關(guān)基因表達(dá)及睡眠持續(xù)時(shí)間，并通過晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)睡眠。睡眠碎片化和睡眠持續(xù)時(shí)間短都與腸道生態(tài)失調(diào)有關(guān)，其機(jī)制可能是由于HPA 軸的激活[24]。此外，腸道微生物群還可直接參與多種神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和代謝物的產(chǎn)生，如5-HT、DA、GABA和MT等。

Hong 等[25]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)PCPA致失眠大鼠與正常大鼠相比其腸道中的乳酸桿菌屬和俠義梭菌屬的相對(duì)豐度急劇下降，而使用蒙醫(yī)溫針刺激頂會(huì)穴、赫依穴和心穴可使這種改變趨于正常組。

5 討論

蒙醫(yī)藥治療失眠癥的途徑多，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，但是對(duì)其療效機(jī)制研究尚處于初探階段，有很多研究切入點(diǎn)。傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)與現(xiàn)代高新手段結(jié)合，挖掘開發(fā)潛在價(jià)值是必由之路，本文匯總了現(xiàn)階段蒙醫(yī)藥治療失眠癥的方法與機(jī)制（見圖1）。為其他在臨床觀察階段的治療方法，如艾灸結(jié)合蒙藥、沉香-35味、蒙醫(yī)火療結(jié)合蒙藥、蒙藥結(jié)合經(jīng)顱磁刺激等提供機(jī)制研究文獻(xiàn)。在宏觀整體觀指導(dǎo)下，蒙醫(yī)藥通過多層次、多途徑、多靶點(diǎn)協(xié)調(diào)各種睡眠相關(guān)因子發(fā)揮治療作用。隨著生命科學(xué)發(fā)展的突飛猛進(jìn)，用基于各類生命組學(xué)研究技術(shù)闡釋蒙醫(yī)藥治療失眠癥的研究必將取得更新更大的成果，惠及廣大失眠癥患者。

圖1 蒙醫(yī)藥治療失眠癥的作用機(jī)制整理圖Fig. 1 The mechanism of Mongolian medicine in treating insomnia