抽動障礙兒童血清S100β 蛋白水平檢測及其臨床指導(dǎo)意義

張海娥，張海燕，汪珍珍，劉 靜，姚化軍，尹 雪

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)武漢科技大學(xué)附屬孝感中心醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 錦州 121001；2.武漢科技大學(xué)附屬孝感市中心醫(yī)院兒科，湖北 孝感 432100）

抽動障礙是兒科較常見的一種神經(jīng)精神疾病，起病于兒童時期，以抽動障礙為主要臨床表現(xiàn)[1]。根據(jù)抽動障礙患者的臨床表現(xiàn)及持續(xù)時間可分為三種類型：短暫性抽動障礙、慢性抽動障礙（運動或發(fā)聲抽動）和多發(fā)性抽動癥[2]。抽動障礙患者起病年齡為2～21 歲，有臨床流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)抽動障礙男性明顯多于女性[3]。目前抽動障礙確切的發(fā)病原因以及發(fā)病機制尚不清楚。有研究認為可能是遺傳因素、生物因素、腦功能異常和環(huán)境心理等因素相互影響的綜合作用結(jié)果[4]，中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡、紋狀體多巴胺活動過度或者突觸后多巴胺受體超敏感為其發(fā)病機制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對于抽動障礙的誘發(fā)或者加重因素，大多文獻報道認為，患者有緊張、疲勞、壓力、焦慮等情緒或伴有感染相關(guān)性疾病的時候[3，4]，抽動癥狀會有所加重，但在精神集中、心情放松、舒適環(huán)境中，抽動發(fā)生的頻率會降低或者不發(fā)生[5，6]。

S100β 蛋白是一種鈣結(jié)合蛋白，被認為是星形膠質(zhì)細胞活化和腦功能障礙的標(biāo)志物。也有研究表明S100β蛋白在診斷腦損傷等神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病中具有特異性作用[7，8]。抽動障礙兒童血清S100β蛋白水平是否存在變化是未知的。本研究擬通過檢測抽動障礙患兒血清S100β 蛋白的變化，以及與健康兒童相比較，研究S100β 蛋白與兒童抽動障礙的關(guān)系及其臨床指導(dǎo)意義?，F(xiàn)報道如下。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象

選取2021年3月至2022年1月在孝感中心醫(yī)院門診診治并確診為的抽動障礙患者92 例作為病例組，以及同期健康查體兒童40例作為對照組。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 病例組納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡7～14 歲；根據(jù)《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第5 版（DSM-5）進行診斷，確診人數(shù)作為病例組，并采用YGTSS 評估病例組病情嚴重程度，分兩個部分，總分100分。第一部分包括抽動次數(shù)、頻率、強度、復(fù)雜性和對正常生活的干擾情況，得分0 ～50 分；第二部分為抽動對患兒造成的功能損害，該部分包括對心理、家庭生活、社交、學(xué)習(xí)或工作造成的影響，得分0 ～50分。按得分情況將病情嚴重程度分為3 個等級：輕度（＜25 分）、中度（25 ～49分）、重度（≥50分）。

對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡7～14歲；排除抽動障礙及其他神經(jīng)精神疾??；肝腎功能無異常；無其他遺傳、心血管、血液系統(tǒng)等惡性疾?。唤? 個月未使用免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素及腎上腺皮質(zhì)激素等藥物。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 確診前半年內(nèi)口服過抗精神病、抗癲癇藥等藥物；合并先天性遺傳疾病、心血管及內(nèi)分泌異常疾病、腫瘤等其他嚴重疾病；近期有腦外傷及神經(jīng)損傷；未按時隨訪。

1.3 試驗方法

取對照組及病例組治療前外周血5 mL，先檢測病例組與對照組血清S100β 蛋白水平，再采取病例組治療后（均只給予可樂定透皮貼片治療）第3個月外周血5 mL檢測血清S100β蛋白水平。

按S100β 蛋白試劑盒說明進行試驗操作，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法；儀器：新產(chǎn)業(yè)生物MAGLUMI 4000PLUS 化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。所有檢測過程均由我院核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師規(guī)范化完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件包進行處理分析。計量資料首先進行正態(tài)分布檢驗，如為正態(tài)分布，則用采用（±s）表示，組間比較用兩樣本均數(shù)t檢驗；如為非正態(tài)分布，則用中位數(shù)表示，組間比較用秩和檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，利用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

對照組7～10 歲21 例，其中男性13 例、女性8例；11～14 歲19 例，其中男性12 例、女性7 例。病例組92 例，7～10 歲65 例，其中男性36 例、女性29 例；11～14 歲27 例，其中男性20 例、女性7 例；病例組又分為3組，輕度組30例、中度組36例，重度組26例。

如圖1 所示，正常兒童及抽動障礙患者血清S100β 蛋白水平均隨年齡的增大而呈現(xiàn)下降趨勢，對照組S100β 蛋白水平較病例組高，S100β 蛋白水平隨年齡分布呈現(xiàn)偏態(tài)分布。

圖1 對照組與病例組血清S100β蛋白在不同年齡層的分布情況

2.2 試驗結(jié)果分析

如表1 所描述，對照組兩個年齡階段中位數(shù)分別為0.17 ng/mL、0.11 ng/mL；病例組兩個年齡段中位數(shù)分別為0.23 ng/mL、0.19 ng/mL。故病例組兩個年齡階段治療前血清S100β 蛋白比對照組整體升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 對照組與病例組治療前血清S100β蛋白水平（ng/mL）

如表2 所示，治療前與治療后血清S100β 蛋白變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。抽動障礙患者中同一年齡階段治療后血清S100β 蛋白水平均低于治療前。隨著嚴重程度的分度增加，血清S100β 蛋白水平整體趨勢升高，其中重度組最高。對比治療前，治療后的重度病例組血清S100β 蛋白水平下降也相對明顯。

表2 病例組治療前后血清S100β蛋白變化情況（ng/mL）

3 討論

近年來，抽動障礙的發(fā)病率逐年上升，正成為危害兒童健康的常見的神經(jīng)發(fā)育障礙之一[10]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞可合成分泌一種鈣結(jié)合蛋白——S100β蛋白，是神經(jīng)系統(tǒng)的特異性蛋白，有營養(yǎng)神經(jīng)元生長的作用，對于兒童神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有重要的作用[11]。兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是一個非常復(fù)雜的動態(tài)過程，涉及幾個早期神經(jīng)發(fā)育過程，例如神經(jīng)回路的形成和細化等。S100β蛋白對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細胞有高度特異性。星形膠質(zhì)細胞在神經(jīng)元的空間分布、突觸網(wǎng)絡(luò)的形成、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和免疫反應(yīng)中起支持作用。而且，星形膠質(zhì)細胞與癲癇、偏頭痛、腦白質(zhì)病變、炎性脫髓鞘疾病、感染、腦損傷、神經(jīng)退行性疾病、精神分裂癥等多種疾病的發(fā)病機制有關(guān)[12]。S100β蛋白也是S100蛋白家族中被研究最多的有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)的因子，被認為是近些年來該組織的特異性蛋白。神經(jīng)影像學(xué)研究證實了皮質(zhì)-基底節(jié)區(qū)和皮質(zhì)-皮質(zhì)通路成熟加速和延遲的理論，這種異常的連通性可能反映了基本神經(jīng)發(fā)育過程的異常[13]。目前，S100β 蛋白被認為起作用的方式有自分泌、旁分泌或者內(nèi)分泌方式，其作用取決于其局部濃度。S100β蛋白的濃度和細胞的狀態(tài)決定了細胞外S100β蛋白是發(fā)揮營養(yǎng)作用還是毒性作用，其中較低濃度（納摩爾濃度）的作用是有益的，而較高濃度（微摩爾濃度）對人體發(fā)生有害影響。S100β 蛋白在正常濃度下，能夠刺激神經(jīng)突生長，促進神經(jīng)膠質(zhì)細胞增殖，在神經(jīng)細胞成熟以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞增殖過程中發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)活性作用，提高發(fā)育過程中各系統(tǒng)神經(jīng)元的存活率[14]。S100β蛋白細胞外水平的升高已被證明會導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙或細胞死亡，因為炎癥反應(yīng)會刺激星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生促炎細胞因子，接著細胞外Ca2+水平增加和NO激活，促進谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡，誘導(dǎo)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)紊亂和細胞周期阻滯，上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶及誘導(dǎo)一氧化氮釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的一氧化氮依賴性死亡，整個過程具有危害性[15]。抽動障礙患者的神經(jīng)組織存在持久的炎癥變化，神經(jīng)炎癥模式可能揭示免疫介導(dǎo)過程以及與神經(jīng)元成熟和功能改變之間的直接和間接聯(lián)系[16]。相關(guān)研究表明，S100β 蛋白有不同的作用可能依賴于晚期糖基化終末產(chǎn)物受體，隨S100β 蛋白水平變化而變化，可能導(dǎo)致促炎基因的激活，但關(guān)于如何發(fā)揮其生化特性仍有很多未知[17]。在腦損傷后，激活的星形膠質(zhì)細胞過量生產(chǎn)S100β蛋白，從而增加了小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活，神經(jīng)元細胞的死亡及S100β蛋白的釋放可以刺激氧化應(yīng)激的相關(guān)酶類和促炎癥因子的產(chǎn)生[18]。因此，也有研究證明S100β 蛋白也是腦損傷的生化標(biāo)志物，與腦損傷程度及預(yù)后密切相關(guān)。而且S100β蛋白穩(wěn)定性相對較好，其濃度值的檢測對臨床上判斷神經(jīng)組織疾病的病灶大小情況、治療效果和判斷患兒的預(yù)后等有輔助作用[19，20]。有研究表明[21]S100β 蛋白在眾多神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病中有表達上調(diào)，S100β 蛋白不僅作為一些神經(jīng)障礙疾病損傷的生物標(biāo)志物，而且可以作為一個重要的潛在治療靶點。

也有學(xué)者進行相關(guān)臨床研究后發(fā)現(xiàn)抽動障礙患兒血清S100β 蛋白明顯升高，其中1～3 歲年齡層血清S100β 蛋白水平最高，之后其濃度平緩下降[22]。也有研究發(fā)現(xiàn)3～6 歲年齡層血清S100β 蛋白水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義[23]。故本次研究進行過程中已排除相應(yīng)年齡階段患者。本次研究中給予抽動障礙患者可樂定透皮貼治療?？蓸范ㄍ钙べN片是一種選擇性α2 受體激動劑，可作用于藍斑核，抑制去甲腎上腺的反應(yīng)系統(tǒng)，從而減少去甲腎上腺素的釋放，使得抽動癥狀緩解[23～24]。然而，α2 受體主要分布在腦干的去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸前膜上，星形膠質(zhì)細胞在突觸網(wǎng)絡(luò)的形成中起支持作用[25，26]。因此，我們可以考慮將S100β 蛋白作為一種合理的治療靶點，在神經(jīng)疾病或者非神經(jīng)疾病的病因、靶組織和癥狀上具有異質(zhì)性，S100β 蛋白的作用為這些疾病的治療提供了新的線索。

本研究中，病例組男性多于女性，7～10 歲抽動障礙患者多于11～14 歲患者，符合抽動障礙疾病分布特征。本次研究結(jié)果顯示，在不同的年齡階段S100β 蛋白水平不同，整體趨勢呈現(xiàn)下降的趨勢。S100β 蛋白的表達水平與其年齡變化具有相關(guān)性，即隨著年齡的增長，血清里S100β 蛋白表達有下降趨勢。因此，在進行與S100β 蛋白有關(guān)的研究中需要充分考慮年齡對試驗結(jié)果的影響。抽動障礙患者血清S100β 蛋白濃度高于同年齡健康兒童，重度組血清S100β水平高于輕度組、中度組，且在治療后重度組血清S100β蛋白水平下降相對明顯。所以在重度抽動障礙患者治療過程中，可檢測血清S100β蛋白的水平變化情況來觀察治療效果。而且，在抽動障礙治療過程中，對于患有輕度抽動障礙的患者，首先建議提供醫(yī)學(xué)教育和心理支持，可以給予適當(dāng)觀察和定期隨訪。至于中、重度抽動障礙患者的治療可首先運用非藥物干預(yù)治療，若效果欠佳，再將行為治療與藥物治療相結(jié)合。而且，在整個治療過程中都可以給予醫(yī)學(xué)教育和心理支持。

本研究也有不足之處，例如納入樣本量過少、檢測指標(biāo)相對單一，還有年長、病程長的抽動障礙患者在發(fā)生抽動障礙后，企圖隱藏或掩飾發(fā)生過抽動，家屬不能及時發(fā)現(xiàn)，使抽動障礙確診變得復(fù)雜和難以識別。對于抽動障礙的治療效果更客觀的檢測手段，需要更多的試驗去進一步探索研究。