木香及其有效成分抗癌作用的研究進(jìn)展

羅楊 劉薇

【摘 要】 木香是臨床上最常用的中藥之一，具有行氣止痛，健脾消食的作用。近年來(lái)木香的抗腫瘤作用不斷被研究發(fā)掘，為拓展木香的臨床應(yīng)用范圍提供了新的證據(jù)。文章對(duì)近5年來(lái)木香抗腫瘤的相關(guān)研究進(jìn)行回顧綜述，以期為研究及臨床工作者提供參考，提升中藥在腫瘤治療中的使用。

【關(guān)鍵詞】

木香；木香烴內(nèi)酯；去氫木香內(nèi)酯；腫瘤

【中圖分類號(hào)】R286 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】?A【文章編號(hào)】1007-8517（2023）11-0065-05

Abstract：Costusroot is one of the favorite traditional Chinese medicines， it can active qi to relieving pain and invigorate the spleen to improve digestion. Recent years， the anticancer effects of Costusroot have been explored to expand the scope of clinical application of Costusroot. This paper reviews the studies of the anticancer effects of Costusroot in recent five years to provide reference for researcher and clinical workers to use Costusroot.

Keywords：Costusroot; Costunolide; Dehydrocostus Lactone; Cancer

木香為菊科植物木香的干燥根，原產(chǎn)于印度、緬甸、巴基斯坦等地區(qū)。我國(guó)由廣州引進(jìn)種植者稱為“廣木香”，產(chǎn)于云南則稱為“云木香”。木香在我國(guó)藥用歷史悠久，《神農(nóng)本草經(jīng)》將木香歸類為上品中藥，其味辛、苦，性溫，歸脾、胃、大腸、三焦、膽經(jīng)，主要功效為行氣止痛，健脾消食，常用于多種原因?qū)е碌臍鉁弁窗Y。木香常見(jiàn)的兩種有效成分為木香烴內(nèi)酯（Costunolide）和去氫木香內(nèi)酯（Dehydrocostus lactone），二者均為萜類化合物，具有抗炎、抗腫瘤和抗?jié)兊淖饔茫?020版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定二者在飲片中含量不得少于1.5%［1］。如圖1和圖2 所示。

根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局官網(wǎng)公布數(shù)據(jù)顯示，2019年我國(guó)惡性腫瘤死亡人數(shù)占城市居民死亡人數(shù)25.73%，占農(nóng)村死亡人數(shù)23.27%［2］，分別位列死亡原因的第1位和第2位，尋找有效便捷的抗癌藥物是提高我國(guó)衛(wèi)生服務(wù)水平，解決醫(yī)療財(cái)務(wù)支出的重要方法之一。

木香作為傳統(tǒng)中草藥，一直以來(lái)因其辛行苦泄溫通，善行脾胃滯氣之效，被廣泛的應(yīng)用于治療腹脹、腹痛等癥，既往關(guān)于木香的研究多聚焦于其在促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)、抗消化性潰瘍、抗炎以及促進(jìn)膽囊收縮等方面，近年來(lái)關(guān)于木香及其有效成分的抗癌研究不斷增多，本文將對(duì)近5年的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為臨床使用木香抗癌提供參考。

1 木香的抗肺癌作用

肺癌是目前最常見(jiàn)的惡性腫瘤，病理學(xué)上將其主要分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC） 和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC），其中非小細(xì)胞肺癌約占85%。治療上，早期肺癌以手術(shù)、放化療為主，中晚期肺癌合并有表皮生長(zhǎng)因子受體?（epithelial growth factor receptor，EGFR）突變時(shí)常選擇靶向要作為治療手段，但臨床觀察表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs）容易出現(xiàn)耐藥性，童艷麗等［3］采用基因型人體化線蟲(chóng)突變體，建立EGFR20外顯子T790M突變模型，以木香提取物和吉非替尼干預(yù)，發(fā)現(xiàn)木香聯(lián)合吉非替尼可以逆轉(zhuǎn)NSCLC患者對(duì)吉非替尼的耐藥，且高效液相色譜推測(cè)其有效成份為木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯。羅雪等［4］主要關(guān)注木香烴內(nèi)酯在細(xì)胞凋亡方面的作用，其研究中發(fā)現(xiàn)，木香烴內(nèi)酯可以提高肺癌A549細(xì)胞中Bax的表達(dá)，降低Bcl-2的表達(dá)，從而抑制A549增殖并促進(jìn)其凋亡。吳蒙等［5］通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)木香烴內(nèi)酯可以使肺癌H460細(xì)胞周期停留在G2/M期，阻止細(xì)胞增殖。腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)提出腫瘤中存在少量具有干細(xì)胞具有強(qiáng)致癌性、自我更新和無(wú)限增殖分化，是腫瘤快速增長(zhǎng)的一大因素，劉韻等［6］使用去氫木香內(nèi)酯干預(yù)A549干細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)抑制肺癌干細(xì)胞的關(guān)鍵通路Wnt/β-catenin通路，從而抑制A549干細(xì)胞惡性增殖分化。Minyan Wei等［7］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，木香烴內(nèi)酯可以上調(diào)癌細(xì)胞E-cadherin的表達(dá)而降低N-cadherin的表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，抑制細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。Wei Sheng等［8］以去氫木香內(nèi)酯干預(yù)肺癌H460和A549細(xì)胞及小鼠荷瘤實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)去氫木香內(nèi)酯可抑制癌細(xì)胞增殖并抑制血管生成。通過(guò)以上文獻(xiàn)可發(fā)現(xiàn)，木香及其有效成分對(duì)肺癌的作用主要體現(xiàn)在促進(jìn)細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞無(wú)序增殖，抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移，干細(xì)胞分化以及靶向耐藥等方面。

2 木香治療大腸癌的作用機(jī)制

大腸癌是最常見(jiàn)的消化道腫瘤，主要包括結(jié)腸癌和直腸癌，近年來(lái)隨著生活習(xí)慣的改變，大腸癌在我國(guó)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，2015年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)大腸癌的發(fā)病率已位列我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病前五，其對(duì)人民生命健康的威脅在不斷增加［9］498-501［10］。大腸癌發(fā)病隱匿，治療手段目前也以鉑類藥物化療為主，迫切需要新的治療手段。吳仁瑞等［11］以順鉑和不同濃度的木香烴內(nèi)酯干預(yù)小鼠結(jié)腸癌模型及結(jié)腸癌細(xì)胞系SW620后發(fā)現(xiàn)，木香烴內(nèi)酯可以下調(diào)Ki67、Bcl-2蛋白的表達(dá)，上調(diào)caspase-3、Bax和PTEN蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。吳文宇等［12］在研究中將木香烴內(nèi)酯與紫杉醇相對(duì)比，發(fā)現(xiàn)木香烴內(nèi)酯可以下調(diào)與細(xì)胞周期相關(guān)的CDK1、Cyclind1的表達(dá)，抑制SW480細(xì)胞的增殖，提高促凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-9的表達(dá)，促進(jìn)SW480凋亡；其研究也發(fā)現(xiàn)木香烴內(nèi)酯可以降低MMP2、MMP9及LASP1的表達(dá)，從而降低SW480的侵襲轉(zhuǎn)移能力，進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)木香烴內(nèi)酯改變SW480的增殖、凋亡及侵襲轉(zhuǎn)移行為與PI3K/AKT信號(hào)通路密切相關(guān)。Ali H El-Far等［13］使用木香烴內(nèi)酯聯(lián)合多比柔星干預(yù)腸癌HCT116細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)木香烴內(nèi)酯可以明顯提升多比柔星誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的能力，同時(shí)具有一定減輕多比柔星心臟毒性的作用。Weishan Zhuge等［14］在研究中發(fā)現(xiàn)木香烴內(nèi)酯可以靶向作用于TrxR1蛋白，降低細(xì)胞中ROS水平，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。以上研究發(fā)現(xiàn)均顯示木香烴內(nèi)酯具有和鉑類、紫杉醇類似的化療作用及一定的靶向作用，同時(shí)協(xié)同作用可減少化療藥的副作用，可為臨床使用木香作為化療輔助藥物提供理論基礎(chǔ)。

3 木香抗乳腺癌的研究

乳腺癌是目前我國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，45～54歲是我國(guó)乳腺癌的發(fā)病高峰年齡，其發(fā)生發(fā)展與遺傳因素、激素水平異常等密切相關(guān)［15］。在木香烴內(nèi)酯誘導(dǎo)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究中，王桂明等［16］將代謝組學(xué)與傳統(tǒng)生物學(xué)研究方法相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)木香烴內(nèi)酯可以升高細(xì)胞內(nèi)ROS含量，降低MTP，從而擾亂線粒體的正常功能，抑制ATP合成，釋放膜間隙的凋亡蛋白，引起MCF-7細(xì)胞凋亡，該研究從能量代謝方面為治療乳腺癌提供了新思路。馬強(qiáng)等［17-19］同時(shí)從多方面研究了木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯對(duì)乳腺癌SK-BR-3的作用：①其通過(guò)細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)證實(shí)木香烴內(nèi)酯可以有效抑制細(xì)胞遷移，且其抑制效果與濃度、時(shí)間有依賴；②在細(xì)胞凋亡方面，通過(guò)Hoeschst33258染色法觀察到隨著木香烴內(nèi)酯濃度增加，SK-BR-3細(xì)胞核固縮及碎裂等凋亡現(xiàn)象明顯上升，并證實(shí)其作用與Bcl-2、Bax、Caspase-3等的表達(dá)相關(guān)；③不同濃度木香烴內(nèi)酯作用于SK-BR-3細(xì)胞后，可阻滯其細(xì)胞周期于G1/S期，進(jìn)一步的Western Blot和qPCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該作用與p53/Bax/Bcl-2/Caspase-3信號(hào)通路相關(guān)。乳腺癌的中醫(yī)病機(jī)以肝郁氣滯為主，而木香則辛行苦泄，性溫通行，可通暢氣機(jī)，木香理論的抗癌作用，通過(guò)上述研究獲得了一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

4 木香抗肝膽惡性腫瘤的作用

肝癌的致死率在我國(guó)僅次于肺癌，高惡性程度、高轉(zhuǎn)移性和高復(fù)發(fā)性是預(yù)后較差的主要原因［10］。肝癌發(fā)病原因較為復(fù)雜，其中病毒性肝炎和酒精性肝病是最常見(jiàn)原因，肝硬化是肝癌發(fā)生的基礎(chǔ)［9］562-569。肝癌目前治療手段有手術(shù)、介入、消融治療、放射療法及抗病毒、靶向藥療法，其藥物治療手段明顯短缺［20-21］。木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯在研究中顯示，其治療肝癌的同時(shí)具有較小的細(xì)胞毒性。賀森林等［22］研究發(fā)現(xiàn)，木香烴內(nèi)酯可以通過(guò)ROS介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑，誘導(dǎo)肝癌HepG2細(xì)胞凋亡。而苗加偉等［23］則通過(guò)不同濃度的去氫木香內(nèi)酯干預(yù)HepG2細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，去氫木香內(nèi)酯可以下調(diào)細(xì)胞內(nèi)p-IκBα、nuclear-p65的表達(dá)，下調(diào)后HepG2細(xì)胞凋亡明顯高于對(duì)照組，從而推測(cè)去氫木香內(nèi)酯抗肝癌作用與下調(diào)NFκB信號(hào)通路相關(guān)。Shinya Okubo等［24］通過(guò)檢測(cè)HepG2細(xì)胞中3- methyladenine、chloroquine等自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯可通過(guò)自噬抑制肝癌細(xì)胞的增殖。在膽管癌的研究中，林雪晶等［25］發(fā)現(xiàn)，木香烴內(nèi)酯可以通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路，降低MMP-2、MMP-9的表達(dá)，從而抑制膽管癌細(xì)胞RBE的侵襲轉(zhuǎn)移能力。JNK被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶，其表達(dá)與細(xì)胞增殖、遷移和凋亡均密切相關(guān)，張曉宇等［26］研究發(fā)現(xiàn)p-JNK的表達(dá)隨木香烴內(nèi)酯濃度的增加而增加，表明JNK信號(hào)通路與木香烴內(nèi)酯引起的膽囊癌有相關(guān)性。上述研究均展示了木香對(duì)細(xì)胞凋亡有著重要的調(diào)節(jié)作用，其涉及的?NFκB信號(hào)通路、PI3K/AKT信號(hào)通路以及JNK信號(hào)通路具有一定的交互作用，表明木香可通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。

5 木香治療白血病的作用機(jī)制

白血病俗稱“血癌”，是造血干細(xì)胞惡性克隆引起白血病細(xì)胞異常增殖、分化并大量累計(jì)于骨髓和其他造血組織的疾病，抑制骨髓正常造血功能并浸潤(rùn)淋巴結(jié)、肝、脾等組織器官。一般分為急性白血病（acute leukemia， AL）和慢性白血病兩大類（chronic leukemia， CL）［9］827-846。木香烴內(nèi)酯對(duì)白血病的治療作用主要體現(xiàn)在誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡、抑制白血病細(xì)胞增殖和增強(qiáng)化療藥敏感性三個(gè)方面。姜杰等［27］通過(guò)CCK-8法測(cè)得木香烴內(nèi)酯對(duì)K562細(xì)胞的增殖有抑制作用，其測(cè)得木香烴內(nèi)酯有效抑制濃度為（15.70±2.13）μmol/L，且該抑制作用呈現(xiàn)時(shí)間依賴性。通過(guò)Western Blot檢測(cè)p-JAK2、p-STAT3等分子的表達(dá)，該研究進(jìn)一步確定木香烴內(nèi)酯抑制K562下包增殖與JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)。而史永久等［28］則檢測(cè)到不同濃度木香烴內(nèi)酯干預(yù)U937細(xì)胞和MOLM-13細(xì)胞后，細(xì)胞中p-AKT、p-S6RP表達(dá)較空白組降低，證實(shí)了木香烴內(nèi)酯可通過(guò)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路治療難治性急性髓系白血病。PI3K/AKT信號(hào)通路下游Caspase-3可以剪切PARP為Cleaved-PARP，使其失去對(duì)DNA的修復(fù)作用，在一定程度上可以反應(yīng)細(xì)胞的凋亡程度。蔡虹等［29］在其研究中證實(shí)了木香烴內(nèi)酯可以PI3K/AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)K562/ADR細(xì)胞凋亡。而在辛玥等［30］的研究中發(fā)現(xiàn)，木香烴內(nèi)酯不僅對(duì)K562/A02細(xì)胞有抑制作用，同時(shí)將木香烴內(nèi)酯與阿霉素共同培養(yǎng)K562/A02細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，K562/A02細(xì)胞內(nèi)阿霉素蓄積明顯增加，證明木香烴內(nèi)酯可以增強(qiáng)阿霉素的化療敏感性。

6 木香在抗腎癌和前列腺癌中的應(yīng)用

腎癌和前列腺癌均為泌尿系常見(jiàn)惡性腫瘤，近年來(lái)研究也發(fā)現(xiàn)木香對(duì)腎癌和前列腺癌有一定治療作用。朱佳斌等［31］使用環(huán)氧木香內(nèi)酯干預(yù)多種人類腎癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧木香內(nèi)酯可降低腎癌潛在生物標(biāo)志物COX-2的表達(dá)，并證實(shí)環(huán)氧木香內(nèi)酯通過(guò)抑制IKKβ磷酸化抑制NFκB與DNA結(jié)合活性，從而導(dǎo)致COX-2表達(dá)降低。朱佳斌等［31］也發(fā)現(xiàn)使用環(huán)氧木香內(nèi)酯后細(xì)胞上皮標(biāo)志蛋白E-cadherin表達(dá)升高，而間質(zhì)標(biāo)志物N-cadherin和Vimentin表達(dá)降低，同時(shí)與細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的MMP-2、MMP-9表達(dá)也有所降低，表明環(huán)氧木香內(nèi)酯可以抑制腎癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，其抑制作用與EMT相關(guān)。Dian Fu等［32］研究發(fā)現(xiàn)木香烴內(nèi)酯可增加了腎癌細(xì)胞中Bax/Bcl-2 比值，降低了線粒體跨膜電位?（MMP），并激活了?caspase-9、caspase-3 和切割的?PARP，導(dǎo)致腎癌細(xì)胞死亡。陳嘉勝等［33］則通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)裸鼠前列腺癌移植瘤模型，研究木香烴內(nèi)酯對(duì)化療藥物多柔比星的增敏作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)木香烴內(nèi)酯可以協(xié)同多柔比星激活前列腺癌PC-3細(xì)胞和DU-145細(xì)胞中P38/MAPK信號(hào)通路、JNK信號(hào)通路，增加細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

7 木香在抗其他癌癥中的作用

章仁等［34］在研究中發(fā)現(xiàn)，去氫木香內(nèi)酯可以通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路激活線粒體凋亡通路，同時(shí)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)喉癌細(xì)胞凋亡。石小燕等［35］在研究中發(fā)現(xiàn)木香烴內(nèi)酯可以抑制卵巢癌細(xì)胞內(nèi)NFκB的表達(dá)，從而激活Caspase-3和Caspase-9，誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡。孫歡等［36］研究發(fā)現(xiàn)環(huán)氧木香內(nèi)酯可以下調(diào)NFκB信號(hào)通路，降低MMP-2、MMP-9的表達(dá)，抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251的侵襲和轉(zhuǎn)移。楊美禮等［37］則發(fā)現(xiàn)去氫木香內(nèi)酯可以通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)硫氧還蛋白還原酶（TrxR1）的活性，從而引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致宮頸癌細(xì)胞Hela的凋亡。

以上木香有效成分抗癌作用總結(jié)詳見(jiàn)表1。

8 小結(jié)

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)及其復(fù)雜的過(guò)程，逃避細(xì)胞凋亡、組織侵襲轉(zhuǎn)移以及不受調(diào)控的快速增值是腫瘤的三大特點(diǎn)，目前臨床治療腫瘤的藥物也以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡為主。筆者在綜述過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，木香的也可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗癌作用，其誘導(dǎo)凋亡的方式包括：①提高Bax、Caspase-3、Caspase-9等凋亡基因的表達(dá)，直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；②通過(guò)線粒體途徑抑制ATP合成誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；③通過(guò)ROS介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；④誘導(dǎo)凋亡涉及PI3K/AKT信號(hào)通路、JNK信號(hào)通路、P38/MAPK信號(hào)通路等多條信號(hào)通路。在癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移方面，發(fā)現(xiàn)木香可以通過(guò)EMT途徑和減少M(fèi)MP-2、MMP-9的表達(dá)來(lái)降低癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力；同時(shí)木香還可以干預(yù)細(xì)胞周期的進(jìn)程、抑制腫瘤干細(xì)胞的自我復(fù)制，從而阻止細(xì)胞的快速增殖。同時(shí)木香烴內(nèi)酯對(duì)多種化療藥物、靶向藥物有一定的增敏作用?？偠灾?，目前的研究表明木香對(duì)多種腫瘤有治療效果，其主要作用使通過(guò)各種方式誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，也可作為臨床化療和靶向藥的輔助用藥。

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（收稿日期：2022-09-05 編輯：徐 雯）