他汀類藥物與腦微出血相關(guān)性的Meta分析

尚文璇, 耿新宇, 張靖雯, 李俐濤

腦微出血(cerebral microbleed,CMB)是一種隱匿的出血性微血管病變,是小面積的局灶性含鐵血黃素沉積,表明先前血液從受損的小血管外滲。研究發(fā)現(xiàn),基線CMBs以劑量依賴的方式獨(dú)立增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。腦微出血的病因很多。高血壓相關(guān)的微血管病,被認(rèn)為是繼發(fā)于未控制的高血壓的病理表現(xiàn),如微動(dòng)脈瘤形成、增生性小動(dòng)脈硬化等,微動(dòng)脈瘤的血液滲漏導(dǎo)致CMB。腦淀粉樣血管病(CAA)是小至中等皮質(zhì)和軟腦膜小動(dòng)脈受影響,對皮質(zhì)CMB的易感性增加。SWI是評估CMB的首選方法,因?yàn)樗菺RE和T2加權(quán)序列敏感得多[1]。微出血的存在與TIA后卒中風(fēng)險(xiǎn)增加、缺血性卒中、腦出血、血管內(nèi)再灌注治療后不良結(jié)局及死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[2～6]。HMG-CO還原酶抑制劑(他汀類藥物)是一種降脂藥物,廣泛用于心血管事件的一級和二級預(yù)防。他汀類藥物對纖溶機(jī)制和凝血機(jī)制的多效作用被認(rèn)為是腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加的原因[7]。然而有相關(guān)研究證實(shí),腦出血的風(fēng)險(xiǎn)隨著血脂水平的升高而下降,同時(shí)提示使用他汀類藥物可能與腦出血風(fēng)險(xiǎn)的下降相關(guān)[8,9]。關(guān)于他汀類藥物與腦微出血的關(guān)系仍存在爭議。我們試圖探索他汀類藥物與腦微出血的關(guān)系,因此我們對關(guān)于他汀類藥物與腦微出血的隨機(jī)對照研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析,提供了CMBs存在是否與使用他汀類藥物相關(guān)聯(lián)的估計(jì)。

1 資料與方法

1.1 檢索網(wǎng)站與檢索策略 計(jì)算機(jī)信息檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、臨床試驗(yàn)注冊中心、PubMed、The Cochrane Library、EMBASE。英文檢索以“Cerebral microbleed”“Cerebral microhemorrhage”“Microbleed”“microhemorrhage”“Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors”“HMG-CoA Reductase Inhibitor”“Statin”“HMG-CoA Statins”“l(fā)ipid lowering drug”“randomized controlled trial”“randomized” “placebo”為檢索詞。中文檢索以“腦微出血”和“他汀”為主題詞和自由詞(腦微出血灶、腦微出血病變、腦內(nèi)微出血、CMB、CMBs、他汀類、他汀類藥物、他汀干預(yù)、他汀類調(diào)脂藥、隨機(jī)、隨機(jī)對照、rct、RCT)相結(jié)合進(jìn)行檢索。

檢索時(shí)限為2016年1月1日-2022年10月12日。檢索流程見圖1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)他汀類藥物與腦微出血的隨機(jī)對照研究,無論是否采用盲法,語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 經(jīng)臨床MRI、CT等檢查確診,均符合缺血性腦卒中并CMBs的患者。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組采用基礎(chǔ)治療,包含調(diào)整血壓、血糖、抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)等,同時(shí)防止應(yīng)用調(diào)脂藥物。試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣治療,阿托伐他汀鈣劑量20 mg/d,療程為3～6個(gè)月。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo):(1)腦微出血病灶數(shù)量;(2)治療有效率。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)所有沒有提供他汀類藥物治療與CMBs存在相關(guān)性信息的病例研究報(bào)告;(2)病例樣本量<60例;(3)重復(fù)發(fā)表、綜述、系統(tǒng)評價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議紀(jì)要等;(4)無法獲取原始數(shù)據(jù);(5)非RCT研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取 首先剔除重復(fù)、綜述、評論等文獻(xiàn)完成初篩,依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn),排除不合格文獻(xiàn),再閱讀全文,提取數(shù)據(jù),包括:第一作者、發(fā)表時(shí)間、試驗(yàn)組人數(shù)與對照組人數(shù)、結(jié)局指標(biāo)。

納入Meta分析文獻(xiàn)共7篇[10～16],其基本特征見表1。其中6篇干預(yù)周期為6個(gè)月,1篇干預(yù)周期為3個(gè)月。各臨床研究療效見表2。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 在納入文獻(xiàn)的質(zhì)量方法學(xué)評估中(見圖2),有4篇文獻(xiàn)為低度偏倚風(fēng)險(xiǎn),質(zhì)量較高,有2篇文獻(xiàn)為中度偏倚風(fēng)險(xiǎn),有1篇文獻(xiàn)采用盲法,但未明確盲法對象,在圖2中達(dá)標(biāo)為“+”,未達(dá)標(biāo)為“-”,不確定為“?”。圖3是方法學(xué)評估各項(xiàng)條目的占比統(tǒng)計(jì)圖。表3參考改良Jadad量表進(jìn)行評分,其中5篇總分達(dá)到4分,為高質(zhì)量研究,有2篇總分為3分,為低質(zhì)量研究。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2 Meta分析結(jié)果

2.1 合成分析 選擇比值比(OR)和95%置信區(qū)間(95%CI)為效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示(見圖4),Q檢驗(yàn)的P=0.998>0.1,I2=0.0%<50%,提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間沒有異質(zhì)性,因此選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。由圖4可知,7個(gè)研究匯總的OR值為2.41,95%的置信區(qū)間為1.78～3.25,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Z=5.73,P<0.05,提示常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療的療效顯著優(yōu)于單純常規(guī)治療的療效。

2.2 敏感性分析 敏感性分析用來作為判斷研究結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性,對納入的文獻(xiàn)依照順序進(jìn)行剔出后,結(jié)果應(yīng)無明顯差異。如圖5所示,0.88對應(yīng)的垂直實(shí)線表示總的效應(yīng)量,左右2條垂直實(shí)線表示總效應(yīng)量95%CI值的上下限(0.58,1.18),每個(gè)研究對應(yīng)的橫線表示刪減該研究后剩余研究的合并效應(yīng)量及95%CI值的范圍。從圖中可以清晰看到,本次研究的結(jié)果穩(wěn)定性較好,使其更具說服力。

2.3 偏倚檢驗(yàn) 運(yùn)用Egger法檢驗(yàn)其發(fā)表性偏倚,本研究的7篇文獻(xiàn)描述了單純常規(guī)治療與常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀鈣對腦微出血灶的影響。Egger法對發(fā)表偏倚的檢測統(tǒng)計(jì)量為截距a對應(yīng)的t值和P值,及其95%CI值是否包含0來判斷是否有發(fā)表偏倚。若截距a對應(yīng)P<0.05或95%CI值不包含0,則表明有發(fā)表偏倚;反之,證實(shí)無發(fā)表偏倚。如圖6所示,小樣本研究基本對稱,其檢驗(yàn)結(jié)果也顯示:t=2.52,P=0.053>0.05,95%CI-0.052～5.24,不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此,不存在發(fā)表偏倚。

表2 各臨床研究療效

類別:“+”達(dá)標(biāo)、“-”未達(dá)標(biāo)、“?”文章未明確說明。

圖3 本研究文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)各項(xiàng)占比圖

表3 改良Jadad量表評分

圖4 他汀類干預(yù)組與對照組對腦微出血影響的Meta分析

圖5 metaninf命令完成的敏感性分析

圖6 Egger法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚

3 討 論

腦微出血是指在SWI序列上表現(xiàn)為直徑<10 mm、圓形或類圓形、信號均勻的微小低信號病灶,排除血管間隙、小血管橫斷面流空影及基底節(jié)區(qū)鈣化或鐵的沉積灶[17]。腦微出血發(fā)病隱匿,多數(shù)以缺血性腦卒中就診而被發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示:腦微出血與認(rèn)知功能方面的各項(xiàng)指標(biāo):MOCA總分、視空間執(zhí)行力、命名、記憶力、注意力、語言功能、抽象思維、定向力均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。他汀類藥物能否延緩、減輕甚至消除腦微出血灶,預(yù)防腦微出血的發(fā)生,仍然存在爭議。他汀類藥物阻斷膽固醇合成的限速步驟,其中3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMCG)通過酶HMGCR轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸。然而,膽固醇生物合成途徑也參與多酚的合成、泛醌(輔酶Q10)的產(chǎn)生以及異戊二烯化過程。這是一種重要的轉(zhuǎn)錄后蛋白質(zhì)修飾。甲羥戊酸途徑的其他下游產(chǎn)物的產(chǎn)生減少可能解釋這些藥物的其他作用,包括有益的和有害的。降低膽固醇水平是他汀類藥物的主要治療效果[19]。

一項(xiàng)大型研究提供的新數(shù)據(jù)表明他汀類藥物治療可以降低ICH的風(fēng)險(xiǎn)[20]。一篇2018年發(fā)表在Neurology上的全國型隊(duì)列研究結(jié)果表明隨著阿托伐他汀等效日劑量的增加,ICH的粗發(fā)病率以劑量反應(yīng)方式下降。在一項(xiàng)招募了來自中國10個(gè)不同地區(qū)的大型前瞻性研究中證實(shí)低密度脂蛋白膽固醇水平與較低的IS風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。并且對ICH與降低LDL-C相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂可能阻礙了他汀類藥物在中國的更廣泛使用[21]。一項(xiàng)探討血脂水平對急性腦梗死(ACI)后出血性轉(zhuǎn)化(HT)及預(yù)后的影響的病例對照研究,結(jié)果顯示大面積梗死面積(OR=12.178,95%CI5.390～27.516,P<0.001)是長期不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是保護(hù)因子(OR=0.538,95%CI0.300～0.964,P=0.037)。正常LDL-C水平每降低1 mmol/L,不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加46.2%[22]。

迄今為止,關(guān)于他汀類藥物對腦微出血的影響尚未達(dá)成共識(shí)。本研究主要針對缺血性腦卒中并腦微出血的患者,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣20 mg,1/d,療程為3～6個(gè)月,證實(shí)了常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣,可以使腦微出血灶減輕甚至消失,但目前機(jī)制仍未明確。本研究也存在一定的局限性:(1)RCT研究的詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)性有待加強(qiáng),部分研究未闡述隨機(jī)數(shù)列產(chǎn)生方法,不注重盲法在RCT中的地位,Jadad評分不高;(2)各納入RCT研究的樣本量相對偏小,缺乏大樣本研究的支撐。(3)研究的隨訪時(shí)間較短、且缺乏國外相關(guān)研究數(shù)據(jù),存在一定的局限性,故結(jié)論需與相關(guān)臨床研究結(jié)果進(jìn)行比較解讀。下一步可考慮擴(kuò)充納入標(biāo)準(zhǔn),增補(bǔ)觀察性研究相關(guān)文獻(xiàn),區(qū)分阿托伐他汀鈣片的不同使用劑量及服用時(shí)間,延長輔助治療及觀測周期,納入更多多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。