嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療狼瘡性腎炎的療效對(duì)比

胡欽鳳

（江蘇省蘇州市立醫(yī)院本部腎內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006）

狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡多發(fā)且常見的腎損傷，屬于繼發(fā)性腎小球病變，患者的主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿及血尿等。狼瘡性腎炎患者隨著病情的持續(xù)進(jìn)展可誘發(fā)腎衰竭及尿毒癥，本病也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡致殘及致死的主要原因[1]。藥物干預(yù)是臨床治療狼瘡性腎炎的主要方法，常規(guī)治療藥物為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺。環(huán)磷酰胺屬于烷化劑，可調(diào)節(jié)免疫功能，但不良反應(yīng)多發(fā)[2]。嗎替麥考酚酯為免疫抑制劑，可預(yù)防腎小球硬化，改善腎功能，但關(guān)于其臨床應(yīng)用效果尚存在爭(zhēng)議[3]。本研究回顧分析了30 例狼瘡性腎炎患者的臨床資料，旨在分析比較嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療狼瘡性腎炎的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2018 年1 月至2022 年12 月期間收治的30 例狼瘡性腎炎患者的臨床資料，依據(jù)治療方案的差異分為研究組（n=15）和對(duì)照組（n=15）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理檢查得到確診，且與美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)狼瘡性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符。（2）近期未服用治療狼瘡性腎炎的藥物。（3）認(rèn)知功能及意識(shí)狀態(tài)均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）處于妊娠期或哺乳期。（2）合并重度感染或其他危重疾病。（3）對(duì)本研究所用藥物過敏。研究組：男9 例，女6 例，年齡35 ～72 歲，中位值（53.48±5.59）歲；病程7 ～65 個(gè)月，中位值（36.44±4.29）個(gè)月。對(duì)照組：男8 例，女7 例，年齡38 ～70 歲，中位值（53.57±5.63）歲；病程6 ～67個(gè)月，中位值（36.38±4.33）個(gè)月。兩組上述一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比，差異不顯著（P＞0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組患者的治療方案為環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素，每日固定時(shí)間口服環(huán)磷酰胺2 次，單次服用劑量為0.4 ～0.5 g，服藥2 個(gè)月后調(diào)整劑量為每日口服1 次，單次服用劑量為1 g。激素治療藥物選用潑尼松，每日晨起口服1 次，單次服用劑量為0.8 ～1 mg/kg，連續(xù)服藥6 周后每周減量5 mg，再用藥4 周后每周減量2.5 mg，最終調(diào)整為維持劑量10 mg/d，共用藥6 個(gè)月。研究組患者的治療方案為嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素，嗎替麥考酚酯每日口服2 次，單次用藥劑量為12.5 mg/kg，治療期間監(jiān)測(cè)患者的24 h 尿蛋白定量，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。潑尼松用藥方案與對(duì)照組患者相同，共用藥6 個(gè)月。兩組患者在治療期間遵醫(yī)囑限制每日蛋白質(zhì)的攝入量（每日攝入量為0.8 ～1 g/kg），并以瘦肉等優(yōu)質(zhì)蛋白為蛋白質(zhì)的主要來源，減少鈉鹽的攝入，并適當(dāng)進(jìn)行戶外運(yùn)動(dòng)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

（1）分別于治療前、治療6 個(gè)月后比較兩組患者的24 h 尿蛋白定量及血尿素氮、血肌酐（Scr）水平。采用雙縮脲比色法測(cè)量24 h 尿蛋白定量，采用二乙酰-肟法測(cè)定血尿素氮水平，采用魏氏法測(cè)定Scr 水平。（2）分別于治療前、治療6 個(gè)月后比較兩組患者的補(bǔ)體C3、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血2 mL，以3000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心處理后分離血清，采用免疫比濁法及配套的試劑盒測(cè)定補(bǔ)體C3 水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法及配套的試劑盒測(cè)定IL-6、IL-8、TNF-α 水平。（3）比較兩組患者的臨床療效，療效判定標(biāo)準(zhǔn)為顯效、有效、無效。治療6 個(gè)月后患者的Scr 水平恢復(fù)正常，24 h 尿蛋白定量＜0.3 g，血清白蛋白＞35 g/L，臨床癥狀顯著改善，則判定為顯效；治療6 個(gè)月后患者的Scr 水平升高幅度＜15%，24 h 尿蛋白定量為0.3 ～2.9 g，血清白蛋白＞30 g/L，臨床癥狀顯著改善，則判定為有效；治療6 個(gè)月后患者的臨床療效未達(dá)到顯效和有效的標(biāo)準(zhǔn)，則判定為無效。臨床總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。（4）統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件計(jì)算各類數(shù)據(jù)，計(jì)量資料表示為±s，檢驗(yàn)方法為t，計(jì)數(shù)資料表示為%，檢驗(yàn)方法為χ2，如P＜0.05，則表示組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后24h 尿蛋白定量及血尿素氮、Scr 水平的比較

在24 h 尿蛋白定量、血尿素氮、Scr 方面，治療前組間各指標(biāo)對(duì)比差異不顯著（P＞0.05），治療后研究組各指標(biāo)均低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組治療前后24 h 尿蛋白定量及血尿素氮、Scr 水平的比較（±s）

表1 兩組治療前后24 h 尿蛋白定量及血尿素氮、Scr 水平的比較（±s）

注：*與本組治療前相比，P ＜0.05。

組別24 h 尿蛋白定量（g）血尿素氮（mmol/L）Scr（μmol/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組（n=15）2.44±0.650.82±0.15*7.69±2.042.28±0.65*114.02±15.3690.04±3.55*對(duì)照組（n=15）2.52±0.611.25±0.38*7.75±2.093.14±0.89*113.98±15.2798.79±6.92*t 值0.3484.0760.0803.0220.0074.357 P 值0.731＜0.0010.9370.0050.994＜0.001

2.2 兩組治療前后補(bǔ)體C3、IL-6、IL-8、TNF-α水平的比較

在補(bǔ)體C3、IL-6、IL-8、TNF-α 方面，治療前組間各指標(biāo)對(duì)比差異不顯著（P＞0.05），治療后研究組的IL-6、IL-8、TNF-α 水平均低于對(duì)照組，補(bǔ)體C3 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后補(bǔ)體C3、IL-6、IL-8、TNF-α 水平的比較（±s）

表2 兩組治療前后補(bǔ)體C3、IL-6、IL-8、TNF-α 水平的比較（±s）

注：*與本組治療前相比，P ＜0.05。

組別補(bǔ)體C3（g/L）IL-6（pg/mL）IL-8（pg/mL）TNF-α（pg/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組（n=15）0.41±0.080.96±0.29* 7.25±1.381.09±0.29* 25.77±2.48 6.08±1.19* 17.15±1.76 1.87±0.26*對(duì)照組（n=15）0.43±0.060.65±0.13* 7.31±1.425.57±0.72* 25.65±2.43 19.74±2.31* 17.21±1.73 16.55±0.73*t 值0.7753.7780.11722.3530.13420.3600.09473.369 P 值0.4450.0010.907＜0.0010.894＜0.0010.926＜0.001

2.3 兩組臨床總有效率的比較

研究組的臨床總有效率為93.3%，顯著高于對(duì)照組的60.0%（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組臨床總有效率的比較

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療期間，研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%，顯著低于對(duì)照組的46.75%（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡所導(dǎo)致的腎損害即為狼瘡性腎炎。狼瘡性腎炎屬于典型的自身免疫性疾病，主要誘因?yàn)闄C(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂，免疫復(fù)合物水平升高，腎小球內(nèi)沉積過量的免疫復(fù)合物，進(jìn)而誘發(fā)腎臟病變[4]。狼瘡性腎炎患者多表現(xiàn)為系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的癥狀，并伴有蛋白尿、水腫等腎炎的典型癥狀。本病的病致殘率及致死率較高，需及早治療干預(yù)，以控制疾病的進(jìn)展[5]。臨床上治療狼瘡性腎炎的主要方案為藥物綜合干預(yù)，常規(guī)用藥方案為激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺。潑尼松為典型的糖皮質(zhì)激素，適用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療。用藥后可作用于機(jī)體結(jié)締組織，阻斷其增生，并可降低細(xì)胞膜與毛細(xì)血管的通透性，抑制組胺及其他毒性物質(zhì)的滲出，減少炎性因子的滲出量，進(jìn)而達(dá)到抗炎及抗過敏的作用[6]。環(huán)磷酰胺為狼瘡性腎炎的一線治療藥物，適用于多種自身免疫性疾病的治療，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中羥基可結(jié)合DNA，清除血清中部分DNA- 抗DNA 復(fù)合物，減少其在腎小球內(nèi)的沉積量，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)狼瘡性腎炎的有效治療。環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)較多，患者用藥后易出現(xiàn)胃腸道不適、白細(xì)胞減少、肝功能異常等不良反應(yīng)，且此藥的藥物成分具有較強(qiáng)的性腺毒性作用，部分重癥狼瘡性腎炎患者用藥后癥狀的改善效果不佳[7]。嗎替麥考酚酯為新一代的免疫抑制劑，用藥后可特異性抑制T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞的增殖，并可抑制患者自身抗DNA 抗體的合成，顯著減少免疫復(fù)合物的合成量，進(jìn)而可清除狼瘡性腎炎的致病因素，緩解患者的臨床癥狀[8]。最新的藥理學(xué)研究證實(shí)，嗎替麥考酚酯可作用于血管平滑肌母細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞，阻斷其增殖，進(jìn)而可減輕腎臟損傷的程度[9]。與環(huán)磷酰胺相比，嗎替麥考酚酯的藥物毒性輕微，患者的耐受性較高。將嗎替麥考酚酯與潑尼松聯(lián)合應(yīng)用于狼瘡性腎炎的治療中，可協(xié)同增效，減輕腎臟的炎癥反應(yīng)，減少腎小球內(nèi)免疫復(fù)合物的沉積，且不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，毒性輕微，患者的耐受性良好，其療效及用藥安全性均優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素[10]。

本研究結(jié)果證實(shí)，研究組患者治療后的24 h 尿蛋白定量、血尿素氮、Scr 水平均低于對(duì)照組。提示嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素對(duì)狼瘡性腎炎患者腎功能的改善效果優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素，這與曹紅娜[11]的研究結(jié)果一致。分析原因是，24 h 尿蛋白定量、血尿素氮、Scr 均為臨床評(píng)估腎功能的常用指標(biāo)，其水平與腎臟病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。嗎替麥考酚酯為新一代的免疫抑制劑，與環(huán)磷酰胺相比其調(diào)節(jié)免疫的作用更佳，用藥后可阻斷T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞的增殖，減少腎小球內(nèi)抗DNA 抗體的沉積，并可修復(fù)損傷的腎臟血管，減輕腎損傷的程度，顯著改善患者的腎功能[12]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后的補(bǔ)體C3、IL-6、IL-8、TNF-α 水平均優(yōu)于對(duì)照組。提示嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療狼瘡性腎炎能顯著減輕患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)。補(bǔ)體C3 由巨噬細(xì)胞及肝臟合成，屬于血清中含量較高的補(bǔ)體，其水平與腎臟病變的嚴(yán)重程度成反比。IL-6、IL-8、TNF-α 均屬于炎性因子，為狼瘡性腎炎的特異性評(píng)估因子，若患者病情持續(xù)加重，則上述因子的水平會(huì)顯著升高。與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素相比，嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療狼瘡性腎炎可更有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，顯著強(qiáng)化抗炎、抗過敏及改善腎功能等作用，抑制多種炎性因子的合成途徑。鄧紅穎等[13]的研究也證實(shí)了這一結(jié)論。曾瑜等[14]研究認(rèn)為，嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療狼瘡性腎炎的療效優(yōu)于其他同類藥物，本研究中研究組患者的臨床總有效率也高于對(duì)照組。分析原因是，嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療狼瘡性腎炎的作用機(jī)理更為全面，調(diào)節(jié)免疫作用更為顯著，因此治療效果也更佳。本研究結(jié)果顯示，研究組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。這與尹飛挺等[15]的研究結(jié)果一致。嗎替麥考酚酯為新一代的免疫抑制劑，通過藥物成分改良減弱了毒性作用，因此其不良反應(yīng)更少。

綜上所述，與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素相比，嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療狼瘡性腎炎的療效更佳，可進(jìn)一步改善患者的腎功能與細(xì)胞因子水平，且不良反應(yīng)少，安全有效，值得推廣應(yīng)用。