腸道微生物群誘發(fā)代謝性疾病的治療方向研究進展

陳芋霏，梁雨彤，李世存，趙 桐，徐家興，劉樹民

（1. 黑龍江中醫(yī)藥大學 藥學院，黑龍江 哈爾濱 150040；2. 黑龍江中醫(yī)藥大學 中醫(yī)藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150040）

腸道微生物群是在人類胃腸道中發(fā)現(xiàn)的微生物的總集合，包括細菌、古細菌、真菌、原生動物和病毒。據(jù)報道，5種細菌門在腸道微生物群中占主導地位：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門和疣微菌門[1]；其中，擬桿菌門和厚壁菌門構(gòu)成了人類腸道遠端系統(tǒng)主要的發(fā)育類別[2]。腸道微生物群的關(guān)鍵功能是消化食物、為宿主提供必需營養(yǎng)素、抵御病原體以及控制腸道上皮細胞的生長和分化[3]，腸道微生物代謝產(chǎn)物與宿主相互作用調(diào)控人體生理健康。相關(guān)研究表明，肥胖、2型糖尿病、脂質(zhì)紊亂等代謝性疾病的發(fā)生與微生物群組成異常有緊密聯(lián)系。同時，腸道微生物群對藥物代謝有較大影響，因此對藥物的藥代動力學產(chǎn)生影響。由于膳食纖維屬于具有抗消化和抗吸收能力的益生元，在通過上消化道時基本保持完整，主要由結(jié)腸微生物群發(fā)酵，選擇性刺激結(jié)腸內(nèi)一種或多種潛在有益菌的生長和活性，所以膳食纖維對調(diào)節(jié)腸道菌群有重要作用。同時，中藥可通過調(diào)節(jié)腸道菌群比例，增加有益菌，減少有害菌，改善腸道微生態(tài)失調(diào)，也對治療代謝性疾病有益。目前，腸道微生物群改變可誘發(fā)代謝性疾病的現(xiàn)象已被發(fā)現(xiàn)[4]，但對其食藥結(jié)合的治療方法研究甚少，因此，本文通過探討膳食纖維和中醫(yī)藥基于腸道微生物群對代謝性疾病的治療作用機制，總結(jié)二者的共同作用，以期為后續(xù)代謝性疾病的深入研究提供參考。

1 腸道微生物群與代謝性疾病的關(guān)系

1.1 腸道微生物群與肥胖的關(guān)系

肥胖與腸道內(nèi)主要菌群擬桿菌門和厚壁菌門相對豐度改變密切相關(guān)。研究表明，肥胖人的微生物群組成與瘦人相比有顯著差異，長期高脂肪飲食與肥胖人群腸道中擬桿菌減少和芽孢桿菌科、梭菌科、厚壁菌門增加[5]具有相關(guān)性。同時，通過比較無菌和常規(guī)飼養(yǎng)動物的極低密度脂蛋白（VLDL）、高密度脂蛋白（HDL）、氧化三甲胺（TMAO）等試驗數(shù)據(jù)表明，微生物群在哺乳動物肥胖發(fā)展中起關(guān)鍵作用[2]。B?ckhed等[6]研究表明，移植了肥胖小鼠微生物群的無菌瘦小鼠在移植后2周內(nèi)變得肥胖，而接受瘦小鼠微生物群的小鼠無變化。同一項研究表明，當將常規(guī)飼養(yǎng)動物的腸道微生物群移植到每日熱量攝入相同的瘦無菌小鼠體內(nèi)時，瘦小鼠的體脂在14 d內(nèi)增加了60 %，同時伴有胰島素抵抗。肥胖小鼠的腸道中也存在大量產(chǎn)生H2的微生物如厚壁菌等，這些細菌可使多糖變成易吸收的單糖和短鏈脂肪酸－醋酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽。短鏈脂肪酸（SCFAs）可結(jié)合和活化腸道上皮細胞的G-蛋白耦聯(lián)受體[7]，受體活化后可抑制腸道活動和延遲小腸轉(zhuǎn)運，反過來增強營養(yǎng)素吸收[8]。上述實驗表明，腸道微生物群可通過改變食物中所含成分的結(jié)構(gòu)，并產(chǎn)酸，進而增強吸收導致肥胖。

1.2 腸道微生物群與2型糖尿病的關(guān)系

糖尿病與腸道微生物群組成變化聯(lián)系緊密，尤其在門和類的水平上。2型糖尿?。═2DM）患者體內(nèi)的生態(tài)失調(diào)是由腸道菌群與環(huán)境和遺傳因素相互作用引起的，所以腸道通透性增加可能引起T2DM惡化[9]。腸道微生物在幫助機體消化難吸收的糖類時，主要的副產(chǎn)物是SCFAs，SCFAs可調(diào)節(jié)腸道屏障和炎癥[10]， SCFAs中的丁酸鹽通過刺激胰高血糖素樣肽1（GLP-1）分泌和減少脂肪細胞的炎癥來改善胰島素的敏感性和分泌，進而緩解T2DM的癥狀[11]。Larsen[12]研究表明，糖尿病患者厚壁菌門的數(shù)量非常少，擬桿菌門和變形菌門的數(shù)量卻很高。厚壁菌門和擬桿菌門分類群之間的不平衡顯著影響SCFAs類型[2]，這表明腸道微生物組成改變可能在糖尿病的致病過程中發(fā)揮作用。

1.3 腸道微生物群與非酒精性脂肪肝的關(guān)系

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）與腸道內(nèi)的多種菌群息息相關(guān)，常被視為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，可從簡單的脂肪變性到炎癥、侵襲性形式的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[13]。NAFLD的發(fā)病機制包括：膽汁酸代謝失調(diào)、丁酸鹽產(chǎn)量減少、氨基酸代謝失調(diào)、膽堿缺乏和乙醇代謝異常等[14]。NAFLD患者的梭狀芽孢桿菌、厭氧菌、鏈球菌、埃希菌和乳桿菌屬的物種豐度增加，而Oscillibacter、Flavonifaractor、Odoribacter和Alistipesspps較少[15]。相比之下，NASH患者的變形菌、大腸桿菌和埃希菌屬的豐度增加[16]。乳桿菌屬可產(chǎn)生丁酸鹽，提高胰島素敏感；芽孢桿菌可調(diào)節(jié)膽汁代謝，減少NAFLD肝臟的病理改變；雙歧桿菌可降低天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、膽固醇和炎性因子，減少NAFLD肝臟脂肪和纖維化[14]；肺炎克雷伯菌可產(chǎn)生酒精加速NAFLD發(fā)病[17-18]，表明腸道微生物群可調(diào)節(jié)NAFLD。

2 基于腸道微生物的膳食纖維對代謝性疾病的影響

膳食纖維是食物的重要成分，有益于胃腸健康，包括但不限于維持規(guī)律性排便、預防便秘、調(diào)節(jié)微生物群和產(chǎn)生SCFAs[19]。王睿瑞[20]研究表明，膳食纖維可減輕炎癥、改善脂代謝、糖代謝和肝臟功能，有效緩解遺傳性肥胖兒童的暴食癥。Lee等[21]研究表明，膳食纖維可改善T2DM患者的胰島素敏感，誘導腸道菌群向有益方向改變。Krawczyk等[22]研究表明，膳食纖維可降低NAFLD患者血清連蛋白Zonulin水平，降低肝酶，改善肝臟脂肪變性，可能與改變腸通透性有關(guān)。

2.1 延緩胃排空速度

正常進食后，胃底松弛，胃內(nèi)壓基本不變，為適應進食，胃近端張力降低；由于餐后近端胃張力在胃和十二指腸之間產(chǎn)生壓力梯度而驅(qū)動胃排空，因此營養(yǎng)物進入十二指腸促進胃松弛可能是胃排空速度減慢的機制之一[23]。T2DM患者食用可溶性膳食纖維后，使用超聲監(jiān)測胃排空，采集空腹和餐后血液測定血漿葡萄糖和胰島素發(fā)現(xiàn)，膳食纖維改善了與胃排空減慢有關(guān)的餐后血糖[24]。

2.2 產(chǎn)生SCFAs

SCFAs 是結(jié)腸中多糖、寡糖、蛋白質(zhì)、肽和糖蛋白前體細菌發(fā)酵產(chǎn)生的主要陰離子[25-27]。由于不易消化的食物成分在胃和小腸中抵抗水解和消化，最終進入結(jié)腸進行發(fā)酵，成為結(jié)腸厭氧菌群發(fā)酵底物的來源。不溶性膳食纖維（如木質(zhì)素、纖維素和一些半纖維素）對結(jié)腸微生物群的發(fā)酵具有抗性，對糞便膨脹起重要作用，并可能攜帶可發(fā)酵的碳水化合物底物[28-31]，所以膳食纖維是產(chǎn)生SCFAs的重要來源。研究表明，每天額外攝入10～30 g可發(fā)酵碳水化合物（如麥麩或植物纖維）能增加糞便SCFAs，原因是糞便體積增加和轉(zhuǎn)運時間縮短[32]，提高了糞便 SCFAs濃度而不改變產(chǎn)量[33]導致。

2.3 降低膽固醇

膳食纖維可通過降低膽固醇合成相關(guān)蛋白Cyp7a1的表達水平降低膽固醇[34]。定性鑒定表明，燕麥、洋車前子、果膠和瓜爾豆等可降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇[35-36]。如一項隨機對照試驗研究富含車前草和果膠的谷物對降膽固醇的影響[37]發(fā)現(xiàn)，富含車前草的谷物比富含果膠的谷物能更有效地降低膽固醇。此外，燕麥產(chǎn)品的試驗表明，高膽固醇血癥患者的反應比非脂肪血癥患者更敏感[38-39]。

2.4 改善胰島素抵抗

高不溶性谷物纖維攝入量可通過干擾膳食蛋白質(zhì)吸收來改善胰島素抵抗[40]，且高蛋白飲食對飽腹感、體重減輕和血脂有益[41]。Weickert等[42]發(fā)現(xiàn)，食用高谷物纖維飲食者胰島素抵抗降低 25 %，而高蛋白組中胰島素抵抗惡化。Van等[43]研究表明，膳食蛋白質(zhì)只在被消化前和睡眠前攝入，才能整夜吸收，在氨基酸輸液的人體內(nèi)會迅速發(fā)展為胰島素抵抗，研究表明谷物纖維使膳食蛋白質(zhì)的吸收受損，還發(fā)現(xiàn)葡萄糖攝取受損與下游因子的磷酸化有關(guān)核糖體蛋白S6激酶1（S6K1）的胰島素信號級聯(lián)反應有關(guān)。因此，攝入膳食纖維可改善胰島素抵抗。

3 基于腸道微生物的中藥治療代謝性疾病

中藥在治療代謝性疾病方面具有顯著效果，但作用機制尚不清楚。有臨床試驗表明，微生物介導可能在中藥的治療效果中發(fā)揮重要作用，特別是腸道微生物群可通過影響中藥從腸道到血液的吸收和轉(zhuǎn)化，提高中藥的生物利用度，相當于中藥依靠特定的腸道微生物群發(fā)揮或增強其作用（見表1）。丹參莖葉總酚酸可通過調(diào)節(jié)部分產(chǎn)短鏈脂肪酸菌含量改善T2DM小鼠腸道菌群紊亂[44]，黃連可通過減少腸道菌宿主的外源性抗原負荷和提高腸道中SCFAs的水平預防肥胖[45]，大黃利膽片通過調(diào)節(jié)血清IL-1RA、IL-1β和IL-18水平和腸道菌群治療NAFLD[46-47]。

表1 中藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

3.1 調(diào)節(jié)腸道屏障功能

腸道屏障功能失調(diào)與代謝性疾病密切相關(guān)。代謝障礙發(fā)生機制為，腸上皮細胞中緊密連接黏附蛋白的功能削弱，表達降低并導致腸道屏障受損。如高血糖會導致葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2（GLUT2）涉及的腸屏障破壞[48]。羥基紅花黃A處理通過降低小腸絨毛高度和隱窩深度，增加主要緊密連接蛋白ZO-1的表達，顯著增強腸道屏障完整性[49]。靈芝通過增加ZO-1和occludin蛋白的表達、上調(diào)黏膜完整性蛋白（Muc-1和Muc-5[50-51]）表達，改善腸道屏障。

3.2 調(diào)節(jié)膽汁酸代謝

腸道微生物群與膽汁酸的合成和排泄有關(guān)，膽汁酸在小腸中變?yōu)榇渭壞懼?，腸道微生物群不僅調(diào)節(jié)次級膽汁酸代謝，還通過降低?；?β-鼠膽酸的水平，抑制肝臟中膽汁酸合成[52]。細菌來源的細菌膽鹽水解酶在膽汁酸的解偶聯(lián)過程中降低膽汁酸的溶解度和乳化能力，從而降低血清膽固醇水平[53-54]。此外，膽汁酸通過對腸道微生物群施加選擇性壓力介導抗菌作用[55]。因此，具有抗菌生物活性的膽汁酸與腸道微生物群相互作用，抑制細菌在腸道中的定植和生長并改變其結(jié)構(gòu)[56]。黃連解毒湯和黃連生物堿可調(diào)節(jié)膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化并促進糞便膽汁酸的排泄[57]，苦參黃杜鵑花乙酸乙酯提取物通過增加瘤胃球菌和鏈球菌的豐度并恢復膽汁酸的重吸收，調(diào)節(jié)膽汁酸代謝[58]。

3.3 改善代謝性內(nèi)毒素血癥和炎癥反應

代謝性內(nèi)毒素血癥和低度慢性炎癥已被證實可引發(fā)或促進糖尿病。脂多糖（LPS）是一種源自革蘭陰性菌外膜的強毒力因子，可進入血液循環(huán)并引發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥[59-60]。此外，LPS通過干擾素-β/Xaf1途徑激活巨噬細胞，從而促進胰腺β細胞死亡[61]，并可通過與細胞膜上的Toll樣受體（TLR）和模式識別受體結(jié)合觸發(fā)多種信號通路，加劇炎癥反應，抑制胰島素信號通路，并引起外周組織抵抗[62-63]。因此，減少內(nèi)毒素血癥可緩解代謝綜合征患者的全身炎癥[64]。人參的抗內(nèi)毒素作用研究[65]表明，其體內(nèi)抗升溫、抗白細胞驟降和抗休克死亡作用，是改變機體應激狀態(tài)、促進紊亂功能恢復、增強免疫力的結(jié)果。對清膽注射液[64]、瀉熱湯[66]、參附注射液[67]的研究表明，藥物抗內(nèi)毒素作用均是通過增強機體免疫力達到。

4 結(jié)語

膳食纖維對腸道微生物群有良好的調(diào)節(jié)作用，但膳食纖維不同原料的具體配比和結(jié)構(gòu)方案暫無明確的定論。同時，膳食纖維對腸道菌群的具體作用機制還需多學科和多領(lǐng)域共同研究。對于中藥而言，如何合理運用單體化合物或復方實現(xiàn)腸道菌群的靶向治療具有廣闊的發(fā)展空間。此外，動物實驗的統(tǒng)一規(guī)范和評價標準也有待建立。依據(jù)現(xiàn)有研究，通過腸道菌群治療代謝性疾病，是一個較新興的研究領(lǐng)域，目前對膳食纖維和中藥的結(jié)合性研究較少，因此，本文基于膳食纖維和中藥對腸道菌群的作用，通過探討相關(guān)機制，以期找到二者的共同作用，為后續(xù)進行抗代謝性疾病相關(guān)的藥品和保健食品開發(fā)提供理論依據(jù)。