深部熱療對中晚期肺癌患者預(yù)后及放射性肺炎的影響

烏博莉，韓曉，何春芳

寶雞市第二人民醫(yī)院腫瘤科，陜西 寶雞 721000

肺癌是呼吸系統(tǒng)中較常見的一種病情較為嚴(yán)重的腫瘤。肺癌發(fā)展至中晚期時(shí)，病灶會相對較大，相比早期肺癌治療難度也大大增加[1]。中晚期肺癌基本無法進(jìn)行徹底的病灶切除，需要通過放化療來進(jìn)行治療[2]。放療多會對患者造成一定程度的放射性炎癥。放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）不僅存在于肺癌的放療中，在食管癌、乳腺癌中也經(jīng)常出現(xiàn)[3]。RP 對患者的預(yù)后有著不良影響，對患者的生命也有巨大的威脅。熱療是利用熱的生物效應(yīng)來治療腫瘤，既能提高放化療對腫瘤細(xì)胞的殺傷力，又不會增加放化療的并發(fā)癥，甚至還可以在一定程度上減少并發(fā)癥[4]。深部熱療是將電磁波輻射直達(dá)深部組織的一種物理療法[5]。電磁波會促使細(xì)胞內(nèi)的分子發(fā)生持久的振動，生成大量的熱，從而達(dá)到治療目的[6]。局部組織的溫度持續(xù)增加，能夠破壞腫瘤細(xì)胞，抑制其生長增殖，并且方便、無創(chuàng)[7-8]。目前，深部熱療在各種中晚期腫瘤的聯(lián)合治療中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用及良好的療效[9]。但關(guān)于深部熱療對中晚期肺癌患者預(yù)后及RP 的影響，研究報(bào)道結(jié)果不一。本研究探討深部熱療對中晚期肺癌患者預(yù)后及RP 的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月1日至2021年1月1日于寶雞市第二人民醫(yī)院行放化療的中晚期肺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在寶雞市第二人民醫(yī)院行病理組織學(xué)檢查確診為肺癌，且TNM 分期[10]為Ⅲ～Ⅳ期；②卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分[11]≥60 分；③病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多原發(fā)腫瘤；②年齡﹤18 歲；③除接受放療、化療及深部熱療外還采用其他治療手段；④存在放化療、深部熱療禁忌證[12-13]。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入62 例中晚期肺癌患者，按治療方法的不同分為對照組和熱療組，每組31 例。對照組采用放化療，熱療組在對照組的基礎(chǔ)上采用深部熱療。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

1.2.1 放療放療儀器為西門子PRIMUS M5794放射治療儀，對患者進(jìn)行三維調(diào)強(qiáng)放療，每次1.8～2.0 Gy，每天1 次，每周5 次，計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）劑量為54～66 Gy。

1.2.2 化療多西他賽75 mg/m2，第1 天；順鉑25 mg/m2，第1～3 天；常規(guī)水化處理，21 天為1 個(gè)周期，共治療2 個(gè)周期。兩組患者均行先化療后放療的序貫療法。

1.2.3 深部熱療第1 天放療開始對患者實(shí)施第1次深部熱療，采用珠海和佳HG-2000Ⅲ型體外高頻熱療機(jī)，加熱溫度維持在42～43 ℃，將熱療探針覆蓋在腫瘤表面的投射區(qū)，每次使用100 W 的功率治療60 min，每隔2日治療1 次，10 次為1 個(gè)療程，共進(jìn)行3 個(gè)療程的深部熱療。

1.3 隨訪

兩組患者均接受為期1年的隨訪，第1～3 個(gè)月每月進(jìn)行1次隨訪復(fù)查，第4～12個(gè)月，每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪復(fù)查，記錄患者RP發(fā)生情況和生存情況。

1.4 觀察指標(biāo)

①RP 發(fā)生情況：0 級，患者本身無任何不適變化；1 級，患者出現(xiàn)輕微的干咳，或者在過度勞累的情況下會出現(xiàn)呼吸困難的現(xiàn)象；2 級，患者咳嗽的時(shí)間持久，需采用麻醉類的鎮(zhèn)咳藥物進(jìn)行治療，稍微運(yùn)動就會出現(xiàn)呼吸困難的現(xiàn)象，但在患者安靜狀態(tài)下或者休息時(shí)不會出現(xiàn)呼吸不暢；3 級，患者出現(xiàn)重度咳嗽，采用麻醉類的鎮(zhèn)咳藥物進(jìn)行治療無效，或患者安靜狀態(tài)下或者休息時(shí)出現(xiàn)呼吸困難/臨床或影像學(xué)檢查顯示有急性RP/需要進(jìn)行間斷的氧氣吸入或可能需要激素類藥物治療；4級，嚴(yán)重的呼吸功能受損，需要持續(xù)的氧氣吸入或輔助呼吸機(jī)；5 級，對患者有致命性的傷害。RP 發(fā)生率=（1級+2 級+3 級+4 級+5 級）例數(shù)/總例數(shù)×100%[14]。②生活質(zhì)量：采用KPS 評分評估兩組患者的生活質(zhì)量。③白細(xì)胞降低發(fā)生情況：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》[14]進(jìn)行評價(jià)，0度，白細(xì)胞≥4.0×1.09/L；Ⅰ度，白細(xì)胞（3.0～3.9）×109/L；Ⅱ度，白細(xì)胞（2.0～2.9）×109/L；Ⅲ度，白細(xì)胞（1.0～1.9）×109/L；Ⅳ度，白細(xì)胞﹤1.0×109/L。0 度為正常，統(tǒng)計(jì)Ⅰ～Ⅳ度例數(shù)，計(jì)算發(fā)生率。④生存情況：隨訪1年，比較兩組患者生存情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank 檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RP 發(fā)生情況的比較

熱療組患者RP 發(fā)生率為9.68%（3/31），明顯低于對照組的41.94%（13/31），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.424，P﹤0.01）。（表2）

表2 兩組患者的RP 發(fā)生情況

2.2 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者KPS 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，對照組患者KPS 評分較治療前降低，熱療組患者KPS 評分較治療前升高，熱療組患者KPS 評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者KPS 評分的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者KPS 評分的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P<0.05

組別對照組（n=31）熱療組（n=31）治療前66.74±6.71 65.12±6.58治療后64.59±7.94*83.16±8.62*t值P值0.960 0.341 8.822 0.000

2.3 白細(xì)胞降低發(fā)生情況的比較

熱療組患者白細(xì)胞降低發(fā)生率為19.35%（6/31），明顯低于對照組的38.71%（12/31），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.290，P﹤0.01）。（表4）

表4 兩組患者白細(xì)胞降低發(fā)生情況

2.4 1年生存情況的比較

熱療組患者1年生存率為67.74%，明顯高于對照組的41.94%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.624，P=0.000）。（圖1）

圖1 熱療組（n=31）與對照組（n=31）患者的生存曲線

3 討論

中晚期肺癌患者的惡性程度較早期肺癌高，并且預(yù)后差，生活質(zhì)量低，生存期短。中晚期肺癌患者的治療多采取放化療，但放化療會對患者機(jī)體產(chǎn)生一定程度的損害，如RP[15-16]，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。近年來隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)，深部熱療能夠提高放化療療效，且不會增加放化療的不良反應(yīng)，并能夠幫助患者減少RP 的發(fā)生[17]。深部熱療主要是利用物理方法制造出大量熱量，從而對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，并且產(chǎn)生的熱量可以引起細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)變性，使細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)的合成出現(xiàn)障礙，從而造成細(xì)胞內(nèi)環(huán)境失調(diào)，進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞造成殺傷作用[18]。本研究探討深部熱療對中晚期肺癌患者預(yù)后及RP 的影響，從而為改善中晚期肺癌的預(yù)后及防治RP 提供幫助。

本研究中兩組患者性別、年齡、TNM 分期、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以進(jìn)行后續(xù)對比。中晚期肺癌患者的3、5年生存率遠(yuǎn)低于早期肺癌患者，早期患者的治療相對簡單，而中晚期肺癌患者由于腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散較為嚴(yán)重，病灶體積較大，基本無法進(jìn)行切除，即使切除，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性也較大[19]。中晚期肺癌患者放療產(chǎn)生的RP，嚴(yán)重降低了患者的生存率。Hohenberger 等[20]研究顯示，深部熱療能夠提高腫瘤患者的生存率。本研究結(jié)果顯示，增加深部熱療后，中晚期肺癌患者的1年生存率明顯高于單純放化療的患者，這與上述結(jié)論一致。另外，喻瑞等[21]研究顯示，熱療結(jié)合放化療組患者的1年總生存期（overall survival，OS）和1年肺癌特異性生存期（lung cancerspecific survival，LCSS）均優(yōu)于僅放化療組。對于中晚期非小細(xì)胞肺癌患者，熱療結(jié)合放化療可能是一種潛在的治療方案選擇，特別是對于年齡﹥70 歲的患者。

RP 是肺癌患者在放療過程中常見的并發(fā)癥，其中80%的RP 可能引起肺纖維化[22]。深部熱療是一種治療腫瘤的綜合方法，能夠改善病變部位的血液循環(huán)，促進(jìn)病變部位炎性物質(zhì)的吸收，提高機(jī)體的免疫功能。深部熱療能夠促進(jìn)RP 滲出物的吸收，減少肺癌患者的肺部纖維化面積，減輕急性RP，減少RP 的發(fā)生[23]。本研究針對中晚期肺癌患者的RP 發(fā)生情況進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，行深部熱療的中晚期肺癌患者的RP 發(fā)生率明顯低于單純放化療患者，與上述結(jié)論相符。

本研究中，行深部熱療的中晚期肺癌患者白細(xì)胞降低發(fā)生率明顯低于對照組，說明深部熱療能夠減輕不良反應(yīng)，提高患者耐受性。另外，深部熱療可以直接或間接地導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。在有效控制腫瘤細(xì)胞生長后，腫瘤細(xì)胞活力和轉(zhuǎn)移率顯著下降，同時(shí)也減少了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移所引起的多種并發(fā)癥，有利于改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[24]。本研究中，行深部熱療的中晚期肺癌患者的KPS評分明顯提高。Yang 等[25]研究報(bào)道，熱療不但可以很好地控制和殺傷非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤細(xì)胞，而且還可以提高T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活性，促進(jìn)免疫應(yīng)答，改善患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，深部熱療能夠提高中晚期肺癌患者的1年生存率，降低RP 及白細(xì)胞降低的發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量，可以廣泛應(yīng)用于臨床。