紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療晚期胃癌的療效及安全性觀察△

米婷婷，蔣冬，岳愷，景天闖

南陽市中心醫(yī)院1西藥藥學(xué)部，2消化內(nèi)科，3腫瘤內(nèi)科，河南 南陽 473000

胃癌屬于消化系統(tǒng)常見腫瘤，多數(shù)胃癌患者在發(fā)病初期無明顯癥狀，隨著病情的發(fā)展，可出現(xiàn)類似胃潰瘍或胃炎的癥狀，極易被當(dāng)作普通胃病進(jìn)行治療；當(dāng)臨床癥狀明顯加重時(shí)，進(jìn)展期胃癌患者會(huì)出現(xiàn)胃部疼痛癥狀，影響進(jìn)食，引起噯氣、反酸以及食欲減退，或出現(xiàn)上腹部飽脹感[1-2]。臨床對(duì)于早期胃癌多采取手術(shù)治療，患者預(yù)后通常較好，而晚期胃癌患者很難依靠手術(shù)切除達(dá)到徹底治愈的目的，患者預(yù)后差，生存率低，故化療成為晚期胃癌患者的主要治療手段[3]。近年來，隨著化療方案的不斷更新，不同的化療方案的療效存在明顯差異，在化療過程中，大部分患者會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，因此選取何種化療藥物進(jìn)行治療成為醫(yī)學(xué)界重點(diǎn)關(guān)注的難題[4-5]。鑒于此，本研究探討紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療晚期胃癌的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年3月至2020年4月南陽市中心醫(yī)院收治的晚期胃癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①晚期胃癌，表現(xiàn)為劇烈的上腹疼痛，并伴有體重下降、嘔血及黑便等；②未接受過放療；③未接受過化療；④對(duì)藥物無過敏情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病；②合并其他器官病變；③聽覺功能障礙；④溝通交流障礙；⑤既往有精神病史；⑥臨床資料不完整。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入96 例晚期胃癌患者，根據(jù)治療方式的不同分為對(duì)照組和觀察組，每組48 例。對(duì)照組患者采取卡培他濱治療，觀察組患者采取紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療。對(duì)照組中，男27 例，女21 例；年齡48～75 歲，平均（61.50±4.47）歲；印戒細(xì)胞癌3 例，黏液腺癌6 例，高分化腺癌12 例，低分化腺癌27例；臨床分期：Ⅲb 期29 例，Ⅳ期19 例。觀察組中，男26 例，女22 例；年齡48～76 歲，平均（62.00±4.60）歲；印戒細(xì)胞癌2 例，黏液腺癌5 例，高分化腺癌13 例，低分化腺癌28 例；臨床分期：Ⅲb 期28例，Ⅳ期20 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采取卡培他濱治療。卡培他濱1250 mg/m2于餐后30 min 口服，每日2 次，連續(xù)服用2 周停用1 周。

觀察組患者采取紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療。紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注，滴注時(shí)間﹥3 h，每3周1 次；卡培他濱1250 mg/m2于餐后30 min 口服，每日2次，連續(xù)服用2周停用1周。在使用紫杉醇前30 min 靜脈注射20 mg 地塞米松，肌內(nèi)注射50 mg苯海拉明，靜脈滴注50 mg 雷尼替丁。

兩組患者均接受4 個(gè)周期（每個(gè)周期21 天）的治療，并在治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行為期1年的隨訪，觀察兩組患者的預(yù)后情況。

1.3 觀察指標(biāo)

療效：完全緩解，治療后，目標(biāo)腫瘤完全消失，且腫瘤標(biāo)志物水平正常；部分緩解，治療后，目標(biāo)腫瘤體積縮小≥30%，且腫瘤標(biāo)志物水平得到改善；無緩解，目標(biāo)腫瘤體積縮小﹤30%或增大，且腫瘤標(biāo)志物水平較正常水平高[6]?？偩徑饴?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。腫瘤標(biāo)志物水平：分別于治療前、治療后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，經(jīng)離心分離血清。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患者的糖類抗原19-9、癌胚抗原、糖類抗原72-4 水平，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。生活質(zhì)量：分別于治療前、治療后采用胃癌患者生活質(zhì)量問卷（quality of life questionnaire of stomach 22，QLQ-STO22）[7]對(duì)兩組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，該問卷包括焦慮（3 個(gè)條目）、胃部疼痛（4 個(gè)條目）、呃逆（3 個(gè)條目）、飲食受限（4 個(gè)條目）4 個(gè)維度，每個(gè)條目分值1～4 分，分?jǐn)?shù)越低則患者生活質(zhì)量越好。不良反應(yīng)：治療后，比較兩組患者惡心嘔吐、手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

觀察組患者總緩解率為83.33%（40/48），高于對(duì)照組的62.50%（30/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.274，P﹤0.05）。（表1）

表1 兩組患者的療效[n（%）]

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者糖類抗原19-9、癌胚抗原、糖類抗原72-4 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者糖類抗原19-9、癌胚抗原、糖類抗原72-4水平均較治療前降低，且觀察組患者糖類抗原19-9、癌胚抗原、糖類抗原72-4 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者焦慮、胃部疼痛、呃逆、飲食受限評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者焦慮、胃部疼痛、呃逆、飲食受限評(píng)分均較治療前降低，且觀察組患者焦慮、胃部疼痛、呃逆、飲食受限評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者惡心嘔吐、手足綜合征發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；觀察組患者脫發(fā)發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

2.5 生存情況的比較

隨訪1年，觀察組患者生存32例，死亡16例，對(duì)照組患者生存21例，死亡27例；觀察組患者1年生存率為66.67%（32/48），高于對(duì)照組的43.75%（21/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.097，P=0.023）。

3 討論

胃癌在任何年齡均可發(fā)生，常見于40～60 歲年齡段，男性患者是女性的2 倍[8]。目前，已經(jīng)明確的導(dǎo)致胃癌的首要致病因素為幽門螺桿菌感染，但個(gè)體因素及環(huán)境因素也是至關(guān)重要的。飲食、生活習(xí)慣及環(huán)境因素與胃癌的發(fā)病息息相關(guān)，且常吃燒烤或腌制、高鹽食物和長期吸煙飲酒的人，患胃癌的概率會(huì)相對(duì)更高[9]。因此，越早發(fā)現(xiàn)、診斷、治療，患者的預(yù)后越好。對(duì)于錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)的晚期胃癌患者，化療是延長其生存期的有效手段，但由于患者體質(zhì)狀態(tài)差，故對(duì)化療藥物的選擇需更加謹(jǐn)慎[10]。

紫杉醇是從紅豆杉樹皮中提取出來的次生代謝產(chǎn)物，經(jīng)臨床驗(yàn)證有良好的抗腫瘤作用，尤其是在乳腺癌、卵巢癌及子宮癌患者中的應(yīng)用效果更為顯著。此藥物能有效防止細(xì)胞內(nèi)微管解聚，抑制并殺滅快速生長的腫瘤細(xì)胞，是一種具有抗腫瘤活性的廣譜藥物[11]。紫杉醇作為細(xì)胞毒藥物，對(duì)正常細(xì)胞也存在一定的影響，在使用時(shí)需注意用法用量，以免增加藥物不良反應(yīng)[12]。臨床常用的治療胃癌的化療藥物還包括卡培他濱，是一種口服抗腫瘤藥物，適用于乳腺癌單藥與聯(lián)合化療、結(jié)直腸癌的輔助化療以及不能行手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性胃癌的化療?？ㄅ嗨麨I在口服以后，會(huì)經(jīng)過一系列的代謝反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，從而抑制腫瘤細(xì)胞RNA 與DNA 的合成，起到抗腫瘤的作用[13-14]。牛曉帥等[15]的研究報(bào)道，單一使用卡培他濱治療胃癌的有效率為20%，而聯(lián)合其他藥物治療的有效率可達(dá)30%～50%。本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組患者總緩解率高于對(duì)照組，提示紫杉醇聯(lián)合卡培他濱的協(xié)同抗腫瘤作用顯著。原因可能在于紫杉醇能促進(jìn)腫瘤組織中的總蛋白（total protein，TP）酶活性提高，進(jìn)而使得卡培他濱的療效加強(qiáng)。

糖類抗原19-9、癌胚抗原、糖類抗原72-4 是臨床常用的胃癌腫瘤標(biāo)志物。其中糖類抗原19-9 屬于消化道腫瘤相關(guān)抗原，具有高度的特異性；癌胚抗原的水平與腫瘤的臨床分期有關(guān)，在惡性腫瘤的鑒別診斷中有重要價(jià)值；糖類抗原72-4 是一種與腫瘤相關(guān)的糖蛋白[16]。本研究中，觀察組在接受紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療后，上述指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組，表明聯(lián)合治療能有效抑制腫瘤標(biāo)志物的生成，促進(jìn)患者的疾病轉(zhuǎn)歸，這與仇建玲和劉軍[17]的研究結(jié)果基本一致。晚期胃癌最常見的癥狀是腹脹、疼痛及體重減輕，且機(jī)體其他臟器都趨于衰竭，身體上的折磨及心理上的壓力，降低了患者的治療依從性，進(jìn)而影響患者的臨床療效及其生活質(zhì)量。因此，減輕化療藥物的不良反應(yīng)，緩解患者的臨床癥狀顯得尤其重要[18]。本研究中，觀察組患者生活質(zhì)量改善情況優(yōu)于對(duì)照組。究其原因：卡培他濱能在腫瘤中轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶，而紫杉醇能有效抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，兩者聯(lián)合使用，能有效殺死腫瘤細(xì)胞，提高治療效果，進(jìn)而改善患者的近期生活質(zhì)量[19]。

在藥物不良反應(yīng)方面，兩組患者主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、手足綜合征、脫發(fā)等，但觀察組患者脫發(fā)發(fā)生率高于對(duì)照組，其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無顯著差異。分析原因可能與紫杉醇的不良反應(yīng)有關(guān)，可以讓患者在治療過程中，佩戴冰帽護(hù)頭，以減少頭皮部血液循環(huán)，減輕藥物損傷。在化療前給予患者胃黏膜保護(hù)藥、止吐藥等對(duì)癥治療，能減少惡心嘔吐癥狀的發(fā)生；在應(yīng)用卡培他濱化療時(shí)，需口服維生素B6，以預(yù)防和治療手足綜合征。此外，本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組患者1年生存率高于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥能延長患者的生存期。分析原因：紫杉醇能有效提高TP 酶的活性，聯(lián)合卡培他濱能起到顯著的抗腫瘤作用，進(jìn)而使患者病情得到控制，改善其預(yù)后[20]。

綜上所述，將紫杉醇聯(lián)合卡培他濱應(yīng)用于晚期胃癌的治療中，不僅能緩解患者的臨床癥狀，還能降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善生活質(zhì)量，除脫發(fā)外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無顯著差異，安全性較好。但本研究所選病例數(shù)較少，且沒有進(jìn)行亞組分析，其確切療效需在之后的研究中，擴(kuò)大樣本量繼續(xù)深入探討。