CT后處理征象聯(lián)合外周血清癌胚抗原在肺腺癌病變發(fā)展中的鑒別作用

張華鋒 竺王玉 樂涵波

肺癌是世界上死亡率最高的惡性腫瘤，5 年生存率低于20%[1]，部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期，若能在Ⅰ期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行手術(shù)，可使5 年生存率顯著提高[2]。因此，鑒別診斷早期肺癌，是提高患者生存率的重要手段。有研究表明外周血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）在肺腺癌早期診斷中具有一定價(jià)值[3]。另有多項(xiàng)研究證實(shí)，低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（lowdose spiral computed tomography，LDCT）可用于肺癌高危人群的篩查，能大大降低篩查人群肺癌的死亡率[4-5]。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及CT 后處理技術(shù)的發(fā)展，CT三維重建逐漸成為肺癌鑒別診斷的重要技術(shù)[3]。新的肺腺癌國際多學(xué)科分類標(biāo)準(zhǔn)將不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）定義為腺體前驅(qū)病變或浸潤前病變，微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma cancer，IAC）為肺腺癌浸潤性病變[6-7]。目前研究認(rèn)為肺腺癌病變演進(jìn)模式遵循肺腺癌浸潤前病變、MIA 及IAC，鑒別肺腺癌的病變進(jìn)展對選擇合適的治療方式極為重要[7]。因此，本研究應(yīng)用CT 后處理征象聯(lián)合外周血清CEA 對肺腺癌不同病變情況進(jìn)行鑒別，并建立肺腺癌病變發(fā)展的鑒別模型，從而為肺腺癌的鑒別診斷提供依據(jù)，為臨床制定診療方案提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017 年1 月至2022 年2 月浙江大學(xué)舟山醫(yī)院行CT 后處理技術(shù)和肺癌根治術(shù)的患者170例，其中男60 例，女110 例，年齡18～81（59.8±12.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次確診為肺腺癌；（2）診斷前未接受抗腫瘤治療；（3）有明確的病理學(xué)診斷；（4）臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）除惡性腫瘤外其他肺部嚴(yán)重疾病；（3）合并血液系統(tǒng)疾??；（4）妊娠或哺乳期女性；（5）合并其他重大疾病患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號：2022 倫審第412 號），且所有患者均知情同意。

1.2 方法 應(yīng)用東芝Aquilion CX 64 排高分辨率螺旋CT 對所有入組患者進(jìn)行掃描，參數(shù)設(shè)置如下：管電壓120 kV，管電流300 mA，層厚2 mm，層距2 mm。在掃描容積數(shù)據(jù)等后，用Advantage Workstation 4.7 及東芝Vitrea 軟件對CT 薄層（層厚1 mm，層距0.5 mm）掃描的圖像進(jìn)行處理，包括多層面重組（multiplanar reconstruction，MPR）和容積再現(xiàn)（volume rendering，VR）重建。由2 位放射診斷學(xué)副主任或以上醫(yī)師觀察并采用標(biāo)準(zhǔn)算法重建圖像，分析影像資料。隨后，由另2 位放射診斷學(xué)副主任或以上醫(yī)師根據(jù)實(shí)性成分和磨玻璃影對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行定義，進(jìn)一步將其分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodule，pGGO）、混合磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground-glass nodule，mGGO）和實(shí)性結(jié)節(jié)，并且由上述2 位放射診斷學(xué)副主任或以上醫(yī)師共同對影像學(xué)結(jié)節(jié)最大徑、位置、結(jié)節(jié)類型、密度、邊界、形態(tài)、分葉征、毛刺空泡征、血管集束征、棘突征及胸膜凹陷牽拉征等進(jìn)行定性。手術(shù)切除標(biāo)本行常規(guī)病理切片檢查。非小細(xì)胞肺癌組織學(xué)類型由2 位副主任或以上病理醫(yī)師根據(jù)第5 版WHO 肺癌組織學(xué)分類、2011 年國際肺癌研究會(huì)/美國胸科學(xué)會(huì)及歐洲呼吸學(xué)會(huì)新版肺腺癌分類系統(tǒng)進(jìn)行分類[6]。同時(shí)收集患者其他臨床及病理信息，包括腫瘤位置、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、胸膜侵襲情況、病理分期、術(shù)前外周血清CEA、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）、角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment antigen21-1，CYFRA）、神經(jīng)原特異烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）表達(dá)水平等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0 和MedCalc 9.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25,P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素或多因素logistic 回歸分析肺腺癌浸潤性病變的影響因素，采用ROC 曲線評估各項(xiàng)參數(shù)的診斷效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺腺瘤患者CT 后處理征象及細(xì)胞學(xué)形態(tài)特征170 例患者平均年齡（59.8±12.6）歲，其中年齡≤60 歲82 例，＞60 歲88 例，男60 例，女110 例；腫瘤位于左上肺44 例，左下肺28 例，右上肺61 例，右中肺17 例，右下肺20 例；影像學(xué)結(jié)節(jié)最大徑5～10 cm 77 例，＞10～＜20 cm 68 例，≥20 cm 25 例；組織學(xué)類型AAH 9 例，AIS 19 例，MIA 45 例，IAC 97 例；無胸膜侵犯157 例，胸膜侵犯13 例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移pN0 153 例，pN1 或pN2 17 例；病理分期良性9 例，0 期19 例，ⅠA 期118 例，ⅠB 期7例，ⅡB 期11 例，ⅢA 期5 例，Ⅳ期1 例。腺癌浸潤前病變和浸潤性病變CT 后處理征象及細(xì)胞學(xué)形態(tài)特征見圖1（封三），在AAH 向IAC 的進(jìn)展過程中，影像學(xué)結(jié)節(jié)最大徑逐漸增大，實(shí)性成分不斷增多，毛刺征越發(fā)明顯，HE 染色則表現(xiàn)為細(xì)胞分化程度逐漸降低，由原位向浸潤性改變。

圖1 肺腺癌浸潤前病變和浸潤性病變CT 后處理征象及細(xì)胞學(xué)形態(tài)特征

2.2 肺腺癌浸潤前病變、MIA 及IAC 患者CT 后處理征象的比較 肺腺癌浸潤前病變、MIA 及IAC 的CT 影像學(xué)結(jié)節(jié)最大徑、類型、形態(tài)、分葉征、毛刺征、胸膜凹陷牽拉征比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。IAC患者的CT 影像學(xué)結(jié)節(jié)最大徑明顯大于MIA 和肺腺癌浸潤前病變患者，MIA 大于肺腺癌浸潤前病變，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；肺腺癌浸潤前病變患者pGGO 占比明顯高于MIA 和IAC，MIA 則高于IAC，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；與IAC 患者比較，肺腺癌浸潤前病變患者病灶形態(tài)多為圓形或類圓形（P＜0.05）；IAC 較MIA 和浸潤前病變更易出現(xiàn)分葉征、毛刺征和胸膜凹陷牽拉征（均P＜0.05），MIA 則較浸潤前病變更易出現(xiàn)上述征象，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 肺腺癌浸潤前病變、MIA及IAC患者CT后處理征象的比較

2.3 肺腺癌浸潤前病變和浸潤性病變患者外周血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較 與肺腺癌浸潤前病變患者比較，浸潤性病變患者外周血清CEA 水平明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而SCCA、CYFRA、NSE水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 肺腺癌浸潤前病變和浸潤性病變患者外周血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（ng/ml）

2.4 CT 后處理征象及外周血清CEA 與肺腺癌病變發(fā)展的關(guān)系 將肺腺癌浸潤前病變和浸潤性病變CT后處理征象及外周血清CEA 水平進(jìn)行單因素二元logistic 回歸分析，結(jié)果顯示與肺腺癌浸潤前病變比較，浸潤性病變的CT 影像學(xué)結(jié)節(jié)最大徑較大，結(jié)節(jié)類型以mGGO 及實(shí)性結(jié)節(jié)居多，更易出現(xiàn)分葉征、胸膜凹陷牽拉征，血清CEA 水平較高。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示影像學(xué)結(jié)節(jié)最大徑、結(jié)節(jié)類型中mGGO 及實(shí)性結(jié)節(jié)是肺腺癌浸潤前病變和浸潤性病變的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05），見表3。

表3 CT后處理征象聯(lián)合外周血清CEA鑒別肺腺癌浸潤前病變和浸潤性病變的分析

2.5 CT 后處理征象聯(lián)合外周血清CEA 對肺腺癌浸潤前病變及浸潤性病變的鑒別診斷效能 ROC 曲線分析顯示影像學(xué)結(jié)節(jié)最大徑和結(jié)節(jié)類型在肺腺癌浸潤性病變中的AUC 分別為0.851 和0.778，靈敏度分別為0.782 和0.648，特異度分別為0.893 和0.929，見圖2A、B 和表4。基于CT 后處理征象聯(lián)合CEA 建立模型，ROC 曲線分析顯示該模型的AUC 為0.913，靈敏度為0.923，特異度為0.821，見圖2C、表4。CT 后處理征象聯(lián)合CEA 預(yù)測值的AUC 明顯高于影像學(xué)結(jié)節(jié)最大徑和結(jié)節(jié)類型（P＜0.05）。

表4 CT后處理征象聯(lián)合外周血清CEA對肺腺癌浸潤前病變及浸潤性病變的鑒別診斷效能

圖2 CT后處理征象聯(lián)合外周血清CEA鑒別診斷肺腺癌浸潤前病變和浸潤性病變的ROC曲線（A：影像學(xué)結(jié)節(jié)最大徑；B：結(jié)節(jié)類型；C：CT后處理征象聯(lián)合外周血清CEA預(yù)測值）

3 討論

目前肺癌的診斷方法一般有胸部X 線、CT、MRI、正電子發(fā)射斷層掃描、痰細(xì)胞學(xué)以及呼吸分析方法等檢查，然而這些檢查方法各有局限性[8]。隨著CT 后處理技術(shù)的發(fā)展，CT 在診斷和鑒別診斷肺癌病變的準(zhǔn)確率得到大幅提升，已成為臨床用于鑒別診斷肺癌病變的重要技術(shù)，有助于臨床治療方式的正確選擇，從而有效提高肺癌患者的生存率，避免過度治療[9]。

本研究結(jié)果表明，通過CT 后處理技術(shù)進(jìn)行重建后可用于區(qū)分肺腺癌浸潤前病變和浸潤性病變，主要在影像學(xué)結(jié)節(jié)最大徑、結(jié)節(jié)類型、形態(tài)、分葉征、毛刺征、胸膜凹陷牽拉征等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。基于CT 薄層掃描的研究則表明CT 形態(tài)學(xué)特征，如分葉征、胸膜凹陷征、形態(tài)及CT 最大徑在肺原位腺癌和浸潤性腺癌間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10-11]，但是經(jīng)CT 后處理技術(shù)處理后，可以更直觀清晰地判斷CT征象，從而得以精準(zhǔn)鑒別肺腺癌病變[12-13]。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)外周血清CEA 水平在肺腺癌浸潤性病變中明顯升高。有研究表明外周血清CEA 聯(lián)合CT 薄層掃描征象可用于早期診斷肺腺癌[14]，本研究結(jié)果則表明外周血清CEA 聯(lián)合CT 后處理征象在肺腺癌病變發(fā)展中的具有鑒別診斷作用，具有一定的推廣應(yīng)用價(jià)值。

基于CT 后處理征象聯(lián)合CEA 模型鑒別診斷肺腺癌浸潤前病變和浸潤性病變的ROC 曲線表明肺腺癌浸潤性病變的AUC 為0.913，靈敏度和特異度分別為0.923 和0.821，明顯高于影像學(xué)結(jié)節(jié)最大徑及結(jié)節(jié)類型。有研究表明CT 后處理征象聯(lián)合CEA 在鑒別肺腺癌病變中具有極大的優(yōu)勢，明顯優(yōu)于CT 薄層掃描征象聯(lián)合CEA 的AUC（0.870）[14]。Liu 等[14]應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建CT 征象聯(lián)合CEA 回歸模型，ROC 曲線表明其在診斷良、惡性結(jié)節(jié)中的AUC 為0.912。Feng 等[15]報(bào)道深度學(xué)習(xí)的CT 征象聯(lián)合外周血清腫瘤標(biāo)志物具有更高的靈敏度和特異度。

本研究存在不足之處，如該研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，存在一定的偏倚，需進(jìn)一步應(yīng)用前瞻性研究及多中心大樣本證實(shí)，以更好地應(yīng)用于臨床。

綜上所述，基于CT 后處理技術(shù)的影像學(xué)結(jié)節(jié)最大徑和結(jié)節(jié)類型為浸潤性病變的獨(dú)立影響因素，CT 后處理征象聯(lián)合外周血清CEA 預(yù)測值對肺腺癌病變診斷效能較高，為臨床鑒別診斷和精準(zhǔn)治療奠定了基礎(chǔ)，值得臨床推廣應(yīng)用。