產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB相關(guān)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

彭亞茹, 劉 鵬, 鄭越月, 郭艷巍

(1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院產(chǎn)科, 河北 承德 067000 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科, 寧夏 銀川 750000)

產(chǎn)后出血(Postpartum hemorrhage,PPH)是目前世界上導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的主要原因,國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道產(chǎn)后出血的發(fā)生率可高達(dá)15.4 %～29.9%[1,2]。產(chǎn)后出血的常見高危因素為雙胎、羊水過多、高齡、妊娠高血壓、前置胎盤以及合并內(nèi)科疾病[3]。但部分產(chǎn)后出血孕婦并無高危因素,因此尋找能夠?qū)Φ臀Ｔ袐D產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)警的客觀指標(biāo),為預(yù)防因產(chǎn)后出血導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡及不良母嬰結(jié)局的發(fā)生,具有重要意義[4]。纖維蛋白原(Fibrinogen,FIB)是最豐富的凝血因子,也是血凝塊形成的最后階段,纖維蛋白凝塊是最重要的功能特征之一,是使血凝塊能夠承受動(dòng)脈血流、血小板驅(qū)動(dòng)的凝塊收縮等其他動(dòng)力,從而促進(jìn)凝血,防止出血[5]。在一項(xiàng)[6]對(duì)380例患者的回顧性研究中,創(chuàng)傷性腦損傷后3h纖維蛋白原水平下降是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而纖維蛋白原水平迅速升高至≥150mg/dL可能有助于改善患者的預(yù)后。已有研究證明FIB水平與腫瘤[7]、阿爾茲海默病[8]、病原體入侵[9]等疾病的相關(guān)性。但目前尚無有關(guān)產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB相關(guān)性的系統(tǒng)性研究。本研究應(yīng)用Meta方法對(duì)產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB水平相關(guān)性做系統(tǒng)評(píng)價(jià),以作為預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來源和檢索策略:本研究遵循Cochrane方案,通過檢索CBM、知網(wǎng)、萬方、Cochrane、PubMed和Embase等數(shù)據(jù)庫(kù),以 postpartum hemorrhage 、Fibrinogen、FIB、Blood Coagulation Tests為英文檢索詞;纖維蛋白原、產(chǎn)后出血、凝血功能為中文檢索詞。檢索范圍為2012年6月至2022年6月發(fā)表的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn):探索產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB水平相關(guān)性的研究。排除標(biāo)準(zhǔn):①研究類型為非原始研究;②中英文之外的語言類型;③不能提供具體數(shù)據(jù)的研究;④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取:本研究由2名研究員(彭亞茹、郭艷巍)獨(dú)立完成篩選文獻(xiàn)及提取數(shù)據(jù),嚴(yán)格遵循納入與排除標(biāo)準(zhǔn),從納入的文獻(xiàn)中提取以下信息:研究類型、發(fā)表時(shí)間、作者信息、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、被調(diào)查者的年齡及分娩方式。將各自所選文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估、交叉核對(duì),最終納入結(jié)果由2名研究員共同決定。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià):本研究由2名研究員(彭亞茹、郭艷巍)獨(dú)立完成文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià),使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS),評(píng)價(jià)項(xiàng)目涵蓋研究選擇(滿分4分)、可比性(滿分2分)和暴露因素(滿分4分)3方面。分別將各自所選文獻(xiàn)進(jìn)行賦分,本研究最終納入NOS總分大于6分的高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:本研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件選擇RevMan5.3,以證明產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB的相關(guān)性、產(chǎn)前FIB水平預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的準(zhǔn)確性。當(dāng)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析后得出I2≤50%,P≥0.1,證明各研究間有同質(zhì)性,則該Meta分析應(yīng)用固定效應(yīng)模型。當(dāng)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析后得出I2>50%,P<0.1時(shí),證明各研究間有異質(zhì)性,則該Meta分析應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。本研究所分析的產(chǎn)前FIB為計(jì)量資料,效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量以均數(shù)差(MD)及95%可信區(qū)間(95%CI)表示;采用漏斗圖評(píng)價(jià)是否存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果:本研究遵循Cochrane方案,由2名研究員嚴(yán)格依據(jù)檢索策略,總共從PubMed、Embase、Cochrane、CBM、知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到4671篇文獻(xiàn),具體文獻(xiàn)檢索情況見圖1,最終納入文獻(xiàn)10篇。

圖1 產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB相關(guān)性研究的文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征(表1):納入10項(xiàng)[10～19]研究共包括7440例受試對(duì)象,其中PPH組946人,非PPH組6494人,3項(xiàng)[12,17,19]研究PPH組為剖宮產(chǎn)或陰道分娩患者,7項(xiàng)[10,11,13～16,18]研究PPH組為陰道分娩患者,3項(xiàng)[11,17,19]研究涉及嚴(yán)重產(chǎn)后出血發(fā)生情況;6項(xiàng)[10,11,14,16,18,19]研究樣本量<1000,4項(xiàng)[12,13,15,17]研究樣本量>1000,10項(xiàng)[10～19]為均為回顧性研究。

表1 產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB相關(guān)性研究納入文獻(xiàn)的基本資料

2.3偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(表2):采用NOS評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn),NOS評(píng)價(jià)≥6分為文獻(xiàn)質(zhì)量良好。

表2 產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB相關(guān)性研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量的NOS評(píng)分

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB相關(guān)性的Meta分析(圖2):本研究共納入研究10項(xiàng)[10～19],通過異質(zhì)性檢驗(yàn)得出I2=91%(P<0.00001),證明這10項(xiàng)[10～19]研究間存在異質(zhì)性,該Meta分析應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。刪除任何一篇文獻(xiàn),均對(duì)本次研究結(jié)果不產(chǎn)生影響,表明其運(yùn)算結(jié)果穩(wěn)定。結(jié)果顯示,PPH組產(chǎn)前FBI低于非PPH組(MD=-0.30,95%CI為-0.51～-0.08,P=0.007)。

2.4.2不同終止妊娠方式的亞組分析(圖3):7項(xiàng)[10,11,13～16,18]研究報(bào)告了經(jīng)陰道分娩的產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB水平相關(guān)性,通過異質(zhì)性檢驗(yàn)得出I2=70%(P=0.003),證明這7項(xiàng)[10,11,13～16,18]研究間存在異質(zhì)性,該Meta分析應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,經(jīng)陰道分娩患者PPH組產(chǎn)前FBI低于非PPH組(MD=-0.19,95%CI為-0.34～-0.05,P=0.010)。

圖3 不同分娩方式產(chǎn)婦產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB相關(guān)性研究的森林圖

3項(xiàng)[12,17,19]研究報(bào)道中,未區(qū)分陰道分娩及剖宮產(chǎn)患者,分析產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB水平相關(guān)性,通過異質(zhì)性檢驗(yàn)得出I2=94%(P<0.00001),證明這3項(xiàng)[12,17,19]研究間存在異質(zhì)性,該Meta分析應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,研究對(duì)象不區(qū)分陰道分娩及剖宮產(chǎn)時(shí),患者PPH組產(chǎn)前FBI與非PPH組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.47,95%CI為-1.05～0.11,P=0.11)。

兩個(gè)組別之間的異質(zhì)性極強(qiáng)I2=90%,p<0.00001,意味分娩方式不同會(huì)影響meta分析結(jié)果。

2.4.3嚴(yán)重產(chǎn)后出血(>1000mL)的亞組分析(圖4):3項(xiàng)[11,17,19]研究對(duì)比產(chǎn)后出血量與產(chǎn)前FIB水平相關(guān)性,通過異質(zhì)性檢驗(yàn)得出I2=74%(P=0.02),證明這3項(xiàng)[11,17,19]研究間存在異質(zhì)性,該Meta分析應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,嚴(yán)重PPH組產(chǎn)前FBI低于非嚴(yán)重PPH組(MD=-0.90,95%CI為-1.65～-0.14,P=0.02)。

圖4 嚴(yán)重產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB相關(guān)性研究的森林圖

2.4.4病例數(shù)量大于1000的亞組分析(圖5):4項(xiàng)[12,13,15,17]研究報(bào)告了病例數(shù)量大于1000的分組的患者產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB水平相關(guān)性,通過異質(zhì)性檢驗(yàn)得出I2=94%(P<0.00001),證明這4項(xiàng)[12,13,15,17]研究間存在異質(zhì)性,該Meta分析應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,病例數(shù)量大于1000的分組患者PPH組產(chǎn)前FBI低于非PPH組(MD=-0.47,95%CI為-0.88～-0.06,P=0.03)。

圖5 病例數(shù)量大于1000的患者產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB相關(guān)性研究的森林圖

病例數(shù)量小于1000的亞組分析(圖6):6項(xiàng)[10,11,14,16,18,19]研究報(bào)告了病例數(shù)量小于1000的分組的患者產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB水平相關(guān)性,通過異質(zhì)性檢驗(yàn)得出I2=12%(P=0.34),證明這6項(xiàng)[10,11,14,16,18,19]研究間無異質(zhì)性,該Meta分析應(yīng)用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,病例數(shù)量<1000的分組患者PPH組產(chǎn)前FBI低于非PPH組(MD=-0.10,95%CI為-0.19～-0.02,P=0.02)。

圖6 病例數(shù)量小于1000的患者產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB相關(guān)性研究的森林圖

2.4.5發(fā)表偏倚評(píng)估(圖7):使用Stata軟件進(jìn)行漏斗圖繪制,從上圖可以清晰看到,本研究漏斗圖基本對(duì)稱,證明所納入的10項(xiàng)[10～19]研究不存在發(fā)表偏倚。

圖7 產(chǎn)前纖維蛋白原水平降低對(duì)產(chǎn)后出血發(fā)生預(yù)測(cè)作用Meta分析漏斗圖

3 討 論

本次Meta分析納入10項(xiàng)[10～19]研究共包含7440例患者,結(jié)果顯示,PPH組產(chǎn)前FBI低于非PPH組,產(chǎn)前FBI對(duì)產(chǎn)后出血有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。由于妊娠期血漿凝血和纖溶系統(tǒng)水平發(fā)生顯著變化,因此以健康人為基礎(chǔ)的參考范圍對(duì)于孕婦并不適宜。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)[20]納入760名孕婦的研究得出妊娠早期FIB的參考區(qū)間為2.11～4.32g/L;而在妊娠晚期,FIB參考區(qū)間為2.39～4.96g/L。Dodge等[12]的研究指出:纖維蛋白原濃度≤3g/L時(shí),預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的特異性高(96.1%),但敏感性低(24.5%)。Wang W等[21]的研究證實(shí)產(chǎn)前FIB水平與產(chǎn)后出血嚴(yán)重程度相關(guān),且獨(dú)立于其它因素。

本次Meta分析對(duì)陰道分娩患者進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示,陰道分娩產(chǎn)婦發(fā)生PPH者產(chǎn)前FBI低于未發(fā)生PPH者。部分研究未區(qū)分陰道分娩及剖宮產(chǎn)患者,此三項(xiàng)研究進(jìn)行亞組分析不能證實(shí)產(chǎn)婦發(fā)生PPH者產(chǎn)前FBI低于未發(fā)生PPH者。并且此三項(xiàng)研究均未提及其納入的陰道分娩產(chǎn)婦及剖宮產(chǎn)分娩樣本量,因此影響研究結(jié)論。

本次Meta分析對(duì)于嚴(yán)重產(chǎn)后出血組(失血量為>1000mL)及非嚴(yán)重產(chǎn)后出血組(失血量≤1000mL)進(jìn)行亞組分析,證實(shí)嚴(yán)重產(chǎn)后出血患者產(chǎn)前FIB水平低于非嚴(yán)重產(chǎn)后出血患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,該研究中嚴(yán)重產(chǎn)后出血組產(chǎn)前FIB為(4.34±0.69)g/L,明顯低于產(chǎn)后出血組(5.02±1.10)g/L,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在這三項(xiàng)研究中,梁瑾[17]、趙曉英[19]等的研究未詳細(xì)描述失血量統(tǒng)計(jì)方法。Niepraschk[11]等通過稱重產(chǎn)科會(huì)陰墊的方法估計(jì)出血量,這種方法常難以準(zhǔn)確除外羊水量,過低估計(jì)出血量會(huì)使患者錯(cuò)失搶救時(shí)機(jī),在此基礎(chǔ)上結(jié)合休克指數(shù)、監(jiān)測(cè)血紅蛋白、采血袋、視覺輔助設(shè)備等措施,可以提高估測(cè)準(zhǔn)確性。

本次Meta分析納入的文獻(xiàn)均為近10年發(fā)表,且大部分研究為單中心研究,部分研究樣本量小,可能因此造成偏倚。當(dāng)對(duì)樣本量不同的文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析時(shí),結(jié)果顯示,不論研究樣本量大小,產(chǎn)后出血均與產(chǎn)前FIB水平有相關(guān)性,故產(chǎn)前FIB水平降低對(duì)產(chǎn)后出血有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究納入文獻(xiàn)的分娩方式不同,且產(chǎn)后出血定義不完全統(tǒng)一,出血量統(tǒng)計(jì)方法有一定差異,可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。即使本研究存在一些不足,但在文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取以及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等方面,本研究盡可能避免產(chǎn)生偏倚,進(jìn)行不同亞組分析,多層面探討產(chǎn)后出血與產(chǎn)前FIB的相關(guān)性,以提高本研究結(jié)果的可靠性,以期能為產(chǎn)后出血的早期預(yù)測(cè)提供參考。

綜上所述,產(chǎn)前FIB水平降低對(duì)產(chǎn)后出血有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。但國(guó)內(nèi)外仍然沒有統(tǒng)一的產(chǎn)前FIB臨界值標(biāo)準(zhǔn)來預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的發(fā)生,因此,未來需要進(jìn)行更多大樣本量、多中心、高質(zhì)量的臨床研究,獲得更多有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。