扶正抑癌湯輔助腹腔鏡直腸癌根治術(shù)治療早期直腸癌的療效觀察

肖 剛, 江 靜

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院, 陜西 咸陽 712000)

直腸腫瘤發(fā)病機制復(fù)雜,其癌變過程為腺瘤-黏膜內(nèi)癌-浸潤癌,早期病灶多位于黏膜和黏膜下層,臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便血等,若不及時治療可引起病情惡化及轉(zhuǎn)移。現(xiàn)階段,早期直腸癌以手術(shù)治療為主,臨床研究顯示,摘除早期直腸腫瘤可降低70%以上的直腸癌發(fā)病率和約50%的死亡率,故而做好早期腫瘤清除十分重要。腹腔鏡直腸癌根治術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等特點,但疾病因素及手術(shù)刺激引起的免疫應(yīng)激機制可能增加術(shù)后感染風(fēng)險,加大腫瘤復(fù)發(fā)可能,且術(shù)后化療藥物的使用,可能導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)等,因此需進一步加強術(shù)后治療[1]。傳統(tǒng)中醫(yī)認為,直腸癌發(fā)病為脾氣虧虛所致,受內(nèi)外多種因素影響,濕、熱,瘀邪留于體內(nèi),致使氣血瘀滯,日久不化,以致津凝生痰,血結(jié)生淤,膠結(jié)于腸,繼而誘生癌毒,癌毒劫奪氣血,生成癌腫。因此,“虛”、“熱”、“瘀”、“毒”是直腸癌發(fā)病的主要病機,治則以扶正固本、健脾益氣為主[2]。本研究將扶正抑癌湯用于我院行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)治療的早期直腸癌患者術(shù)后輔助治療中,取得了較好的療效,現(xiàn)報道如下:

1 資料與方法

1.1一般資料:選取我院2018年2月至2021年9月間103例行直腸癌根治手術(shù)的早期直腸癌患者為研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn):①西醫(yī)診斷符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)》[3]中直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn);②中醫(yī)符合《中藥新藥證候及療效評價》[4]中脾氣虧虛證診斷標(biāo)準(zhǔn),主癥:食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、大便異常;次癥:面色萎黃、腹痛綿綿、惡心嘔吐、脘悶?zāi)c鳴、排便無力、舌淡、苔薄白、有齒痕,脈細弱。以上癥狀主癥2項加次癥1項,結(jié)合舌脈案確診。按照簡單隨機法分為治療組和對照組,兩組一般臨床資料均衡可比(P>0.05),見表1。納入標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):①符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)結(jié)腸鏡及術(shù)后病理檢驗確診;②腫瘤浸潤范圍在直腸黏膜層,腫瘤直徑≤4cm;③未發(fā)生腹膜、盆腔等部位轉(zhuǎn)移;④預(yù)計生存周期>3個月;⑤符合臨床手術(shù)治療指征;⑥術(shù)后3～4周需要輔助化療;⑦受試者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有腹腔手術(shù)史者;②合并胃潰瘍、十二指腸潰瘍等其他消化道疾病者;③合并嚴重器質(zhì)性疾病、其他惡性腫瘤患者;④免疫、凝血功能異常者;⑤合并神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管疾病者。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2治療方法:兩組患者入院后均擇日行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)治療,患者取截石位,靜吸符合麻醉,于臍下穿孔建立氣腹,壓力控制在12～15mmHg范圍內(nèi),置入腹腔鏡及手術(shù)器械,先切開左側(cè)腸腹膜,分離腸膜下動脈,結(jié)扎結(jié)腸根部,切斷胰下緣腸系靜脈,分離直腸系靜脈膜壁層、臟層游離直腸,依據(jù)腫瘤病灶距肛門的長度確定遠端預(yù)切緣,于預(yù)切緣處切斷直腸腔,擴大穿刺孔切口放入保護套,于距離腫瘤病灶約8～10cm處離斷腸管,取出腫瘤組織并清理周圍淋巴結(jié),吻合直腸和肛管,留置引流管,縫合創(chuàng)口,術(shù)畢。術(shù)后監(jiān)測患者生命指標(biāo),并給予胃腸減壓、預(yù)防感染、維持電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持。對照組:于術(shù)后第2天服用枸櫞酸莫沙必利片(魯南貝特制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H19990317,規(guī)格:5mg×24s)每次1片,3次/d,餐前或餐后服用連續(xù)治療2個月。手術(shù)3～4周后采用FOLFOX4化療方案輔助治療,化療時間根據(jù)患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)情況而定,奧沙利鉑注射液(齊魯制藥海南有限公司,國藥準(zhǔn)字H20093168,規(guī)格:50mg/瓶)85mg/m2,持續(xù)靜脈滴注2h,d1;氟尿嘧啶注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H12020959,規(guī)格:10mL:0.25g)靜脈推注400mg/m2,1次/d,d1、d2;注射用亞葉酸鈣(山西振東泰盛制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20045530,規(guī)格:200mg/支)200mg/m2,d1、d2;5-Fu600mg/m2,持續(xù)靜脈滴注22h,d1、d2;2周為一周期,連續(xù)化療2個周期。治療組:在對照組基礎(chǔ)上加用扶正抑癌湯輔助治療,方藥組成:黃芪、茯苓各15g,虎杖12g、炒谷芽15g,黨參20g,白術(shù)12g,生薏苡仁20g,枳殼10g,半枝蓮12g,綠萼梅10g,厚樸8g,砂仁12g,白花蛇舌草25g,水煎煮后取藥汁400mL,于術(shù)后第2天開始服用,1個月為1個療程,共計2個療程。

1.3觀察指標(biāo):①中醫(yī)證候積分:分別于治療前、后根據(jù)《中藥新藥證候及療效評價》[5]納入食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、惡心嘔吐、脘悶?zāi)c鳴五項中醫(yī)證候進行評分,根據(jù)癥狀嚴重程度將癥狀按照“無”、“輕度”、“中度”、“重度”分別給予0、2、4、6分,分值越高表示癥狀越嚴重。②腸道菌群檢測:分別于治療前、后取患者0.1g新鮮糞便于EP管中,加入0.9mL無菌生理鹽水,10倍稀釋糞便,取10mL上述稀釋液,采用10倍稀釋法分別將上述稀釋液依次稀釋成10-2～10-7,分別接種在選擇性培養(yǎng)基上,在細菌培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h后采用全自動微生物鑒定系統(tǒng)鑒定細菌并以每克糞便濕重中菌群形成單位的對數(shù)值表示(lgCFU/g)。③免疫功能:取患者空腹靜脈血,采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+及NK細胞水平。④血清腫瘤標(biāo)志物:取患者空腹靜脈血5mL,常規(guī)離心分離血清,采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、嗜酸性粒細胞趨化因子2(Eotaxin-2)環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase,COX-2)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)水平。⑤藥物不良反應(yīng):治療期間,統(tǒng)計兩組藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1兩組中醫(yī)證候積分比較:治療前,兩組中醫(yī)證候積分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療2個月后,兩組中醫(yī)證候積分均顯著降低(P<0.05),且治療組積分降低幅度顯著高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較分)

2.2兩組腸道微生態(tài)比較:治療前,兩組大腸桿菌、腸球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌密度比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療2個月后,兩組大腸桿菌、腸球菌密度均顯著降低(P<0.05),乳酸桿菌、雙歧桿菌密度均顯著升高(P<0.05),且治療組改善幅度顯著高于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組腸道微生態(tài)比較

2.3兩組免疫功能比較:治療前,兩組CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞占比比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療2個月后,兩組CD3+、CD4+、NK細胞占比均顯著升高(P<0.05),CD8+細胞占比均顯著降低(P<0.05),且治療組改善幅度顯著高于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組免疫功能比較

2.4兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較:治療前,兩組血清CEA、AFP、CA199、COX-2、Eotaxin-2水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療2個月后,兩組血清CEA、AFP、CA199、COX-2、Eotaxin-2水平均顯著降低(P<0.05),且治療組降低幅度顯著高于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.5藥物不良反應(yīng):治療期間,兩組患者無明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

直腸癌早期癥狀不明顯,往往確診時已處于中晚期,患者因長期病痛折磨往往伴有身形消瘦、免疫力低下等癥狀。手術(shù)切除配合術(shù)后化療是臨床首選治療方式,對消除腫瘤負荷,改善胃腸功能紊亂具有明顯效果,但手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉、化療藥物刺激等對胃腸道環(huán)境干擾嚴重,可能會引起術(shù)后應(yīng)激反應(yīng),加之患者免疫功能低下,易加重術(shù)后感染、腸道不適和腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險,故而,加強術(shù)后康復(fù)治療對鞏固手術(shù)效果,改善預(yù)后意義重大。

中醫(yī)學(xué)認為,脾為后天之本,氣血生化之源,脾氣健運,精微化生充足,則氣血旺盛、臟腑得養(yǎng),邪毒難以入侵;脾失健運,水谷不化則氣血虛虧,臟腑失養(yǎng),邪毒趁虛而入,腫瘤形成與正氣不足、邪氣入侵有關(guān),氣虛伴隨腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程[5],中醫(yī)將直腸癌屬于“腸覃”、“癥瘕”、“積聚”等范疇,為本虛標(biāo)實癥,正氣虛損而使臟腑氣血失調(diào),引起氣滯、血瘀,久而不散而致脾胃運化失司,升降失和,化瘀成毒進而損傷正氣,循環(huán)往復(fù)加重病情發(fā)展,因此正氣虧損是直腸癌的發(fā)病本質(zhì)[6]。手術(shù)及放化療可使血氣虧損加重,脾胃失和更甚,又因癌毒未清,脾氣虧虛亦可加重余癥復(fù)發(fā),是以術(shù)后初期需以扶正祛邪、健脾益氣之法輔助治療?；谝陨喜C,本研究采用扶正抑癌湯用于治療直腸癌手術(shù)患者,方藥由黃芪、茯苓、虎杖、炒谷芽、黨參、白術(shù)、生薏苡仁、枳殼、半枝蓮、綠萼梅、厚樸、砂仁、白花蛇舌草等組成,其中黃芪、茯苓為君藥,黃芪補氣健脾,與茯苓、白術(shù)聯(lián)用可治脾腎虧虛;茯苓寧心安神,敗毒抗癌,君藥合用可發(fā)揮補氣健脾、抑癌升陽之效;虎杖、白術(shù)、炒谷芽、生薏苡仁、枳殼、砂仁為臣藥,其中虎杖有活血、散瘀、通經(jīng)、止痛等功效;白術(shù)燥濕利水、健脾益氣,可治療脾虛食少,泄瀉溏便;炒谷芽開胃消食、和中健脾,可治療脹滿、泄瀉、消化不良;生薏苡仁可健脾、補肺;枳殼可治療胸痞,脅脹,食積,噫氣;砂仁主治脾胃氣滯,宿食不消,臣藥合用共奏活血止痛、健脾和胃之效;黨參、半枝蓮、綠萼梅、厚樸、白花蛇舌草為佐藥,其中黨參補中益氣、和胃生津;半枝蓮祛風(fēng)散血,破瘀止痛;綠萼可舒肝,和胃,主治肝胃氣痛,食欲不振;厚樸行氣消積,降逆平喘,主治食積氣滯、腹脹便秘;白花蛇舌草可治療腸癰、痢疾、癤腫瘡瘍,佐藥合奏可助君藥以消腫止痛、和胃生津之效,全方合用功共奏扶正固本、健脾益氣之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,茯苓具有抗腫瘤、增強免疫力等作用,同時其還可松弛消化道平滑肌,抑制胃酸分泌,改善消化不良[7]。白花蛇舌草具有增強機體免疫,抑制癌細胞增殖作用。上述研究表明,該方藥在健脾益胃、補氣養(yǎng)血的同時還可幫助抑制腫瘤進一步惡化。本文治療組食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、惡心嘔吐、脘悶?zāi)c鳴改善更為明顯,證實扶正抑癌湯效果顯著。胃腸功能與胃腸微生態(tài)平衡密不可分,一般而言,腸道微生態(tài)失衡主要表現(xiàn)為厭氧菌與需氧菌比值下降,而通過調(diào)節(jié)菌群比例可改善腸道菌群結(jié)構(gòu),促進腸道代謝[8]。腸道內(nèi)優(yōu)勢菌群以專性厭氧菌為主,如擬桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌屬等,是腸道代謝所必須的菌群,而條件致病菌如大腸桿菌,球桿菌密度增加可加重菌群失調(diào),引起消化功能異常。本研究中,治療2個月后,兩組大腸桿菌、腸球菌密度均顯著降低,乳酸桿菌、雙歧桿菌密度均顯著升高,提示經(jīng)過治療,手術(shù)及化療引起的胃腸菌群失調(diào)現(xiàn)象改善,這一方面與腹腔鏡直腸癌根治術(shù)切除病灶有關(guān),另一方面扶正抑癌湯中諸藥通過發(fā)揮扶正固本、補氣健脾等功效加快了術(shù)后腸道表面創(chuàng)傷愈合。

機體惡性腫瘤環(huán)境、手術(shù)創(chuàng)傷均可引起免疫功能異常,CD3+是成熟的淋巴細胞,可反映機體整體免疫狀態(tài),CD4+是輔助性T淋巴細胞,可在免疫因子刺激下增殖分化;CD8+水平增加可促進腫瘤細胞增長,通常情況下其與CD4+相互制約,但在免疫抑制狀態(tài)下二者比例失衡;NK細胞為特異性免疫細胞,具有抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)等作用。本研究中,治療2個月后,兩組CD3+、CD4+、NK細胞占比均顯著升高,CD8+細胞占比均顯著降低,提示經(jīng)過治療患者免疫功能改善,治療組改善效果更好分析可能與扶正抑癌湯中茯苓、白花蛇舌草等藥材對免疫功能的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

腫瘤標(biāo)志物為特異性腫瘤臨床檢測指標(biāo),對判斷腫瘤細胞的增殖、分化、侵襲具有重要參考意義。CEA、AFP廣泛存在于消化道腫瘤細胞中,為消化道腫瘤標(biāo)志物;CA199是一種糖蛋白腫瘤標(biāo)志物,可用于直腸癌早期篩查;COX-2為重要的炎癥介質(zhì),可通過促進細胞增殖,抑制細胞凋亡參與腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展[9];Eotaxin-2是一類CC家族的小分子趨化因子,可促進腫瘤胸包的增殖、遷移和侵襲[10]。本研究結(jié)果顯示,治療2個月后,治療組血清CEA、AFP、CA199、COX-2、Eotaxin-2水平均顯著低于對照組,提示扶正抑癌湯有助于優(yōu)化術(shù)后腫瘤清除效果,在一定程度上降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

綜上所述,早期直腸癌患者行腹腔鏡根治術(shù)輔以扶正抑癌湯治療,臨床療效顯著,腸道微生態(tài)、機體免疫改善明顯,值得推薦。