益腎化痰方聯(lián)合來曲唑片治療腎虛痰濕型多囊卵巢綜合征所致不孕癥56例

傅倩玉,劉志超,王曉梅

泉州市中醫(yī)院,福建 泉州 362000

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是常見的婦科疾病,在育齡婦女中患病率約為5%～10%,主要特征為持續(xù)性無排卵、胰島素抵抗、高雄激素水平等,發(fā)病機制尚未明確,可能與機體免疫、家族遺傳、代謝系統(tǒng)功能障礙等因素有關[1]。PCOS 的主要特征為內分泌失調,因排卵功能障礙,多數(shù)患者合并不孕癥。若患者有生育需求,臨床通常給予促排卵治療,既往經常規(guī)一線促排卵藥物進行干預,排卵率能達到75%～80%,但妊娠率僅為16.6%,總體效果欠佳[2]。崔曼等[3]研究指出,來曲唑對改善PCOS患者的激素水平有一定作用,但治療后復發(fā)率較高[3]。腎虛痰濕證是PCOS患者的臨床常見證型,腎主生殖,腎虛則引起月經失調,導致稀發(fā)排卵甚至無排卵[4]。PCOS的主要病機為痰濕內阻、脾腎陽虛,治療則以健脾化痰、補腎益氣為主[5]。筆者自擬益腎化痰方聯(lián)合來曲唑片治療腎虛痰濕型PCOS所致不孕癥,取得滿意療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年9月至2021年9月泉州市中醫(yī)院收治的腎虛痰濕型PCOS所致不孕癥患者112例,按照隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組與來曲唑組,每組各56例。來曲唑組年齡(28.03±5.37)歲;病程(3.59±1.05)年;體質量指數(shù)(26.51±2.22) kg·m-2。聯(lián)合組年齡(27.35±5.42)歲;病程(3.64±1.12)年;體質量指數(shù)(26.42±2.10) kg·m-2。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準參照《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[6]制定:(1)月經稀發(fā)甚至閉經,或者伴不規(guī)則子宮出血;(2)高雄激素血癥,或伴有高雄激素癥狀表現(xiàn);(3)經超聲提示,卵巢體積≥10 cm3,單側或者雙側卵巢的卵泡數(shù)(直徑2～9 mm)≥12個。上述3項必須滿足(1)項,并符合(2)(3)項中的任意一項,則可確診。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]制定。主癥:月經不調、胸腹痞滿、腰膝酸軟;次癥:形體肥胖、畏寒肢冷、頭暈耳鳴、大便溏泄;舌脈:舌苔白膩,舌質暗淡,脈細滑。同時滿足3項主癥且2項次癥則確診。

1.3 病例納入標準符合上述診斷標準;辨證分型為腎虛痰濕型;年齡20～34歲;配偶精液正常,性生活正常,未避孕不孕病程超過1年;輸卵管造影結果未見異常;有生育需求;意識、認知、溝通正常;對研究知情同意并簽署知情同意書。

1.4 病例排除標準近3個月內使用過治療PCOS的藥物;過敏體質;患心腦血管疾病、肝腎功能異常以及血液系統(tǒng)等重要臟器系統(tǒng)受損者;因輸卵管堵塞、生殖道畸形、子宮器質性病變等引起的不孕癥;合并腫瘤疾病;合并糖尿病、高催乳激素血癥等內分泌疾病;合并庫欣綜合征、先天腎上腺皮質增生等其他影響排卵功能的疾病。

1.5 治療方法

1.5.1 來曲唑組在月經周期第5天或者撤藥性出血第5天,口服來曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批號:國藥準字H19991001),每次2.5 mg,每天1次,連續(xù)口服5 d。

1.5.2 聯(lián)合組在來曲唑組治療的基礎上聯(lián)合益腎化痰方,具體藥物組成:菟絲子15 g,薏苡仁20 g,枸杞子、熟地黃、山茱萸、當歸、白術、山藥、香附、法半夏、澤蘭、川牛膝各10 g,白芥子6 g。在月經周期第5天或者撤藥性出血第5天開始用藥,每日1劑,水煎200 mL,早、晚2次服用,下次月經來潮時停藥,并于月經周期第5天或者撤藥性出血第5天再次用藥。

兩組患者均以1個月經周期為1療程,共治療3個療程。療程結束后,由醫(yī)生指導同房,告知注意事項。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)證候積分參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]對兩組患者治療前后中醫(yī)證候進行評分:包括3項主癥(月經不調、胸腹痞滿、腰膝酸軟),4項次癥(形體肥胖、畏寒肢冷、頭暈耳鳴、大便溏泄),主癥每項計0～6分,次癥計0～3分,分值范圍0～30分,分值越高,癥狀越重。

1.6.2 血清指標采用放射免疫法試劑(上海信帆生物科技有限公司)測定兩組患者治療前后血清雌二醇(estradiol,E2)、促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone,FSH)、睪酮(testosterone,T)、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平,計算LH/FSH。采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑(上海研伴實業(yè)有限公司)檢測血清單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、瘦素(leptin,LP)、游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)、類胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、成纖維細胞生長因子-21(fibroblast growth factor-21,FGF-21)水平。

1.6.3 妊娠率和自然流產率在患者療程結束后,通過門診隨訪的方式,隨訪6個月,記錄兩組患者臨床妊娠、自然流產發(fā)生率。經陰道超聲檢查,提示孕囊內有胎心搏動為臨床妊娠,以13周內妊娠丟失視為自然流產。

1.6.4 不良反應發(fā)生率記錄兩組患者治療期間潮熱、頭痛、惡心、皮疹等不良反應發(fā)生情況。

1.7 療效判定標準基本治愈:治療后證候積分下降率為90%～100%;顯效:治療后證候積分下降率為70%～<90%;有效:治療后證候積分下降率為30%～<70%;無效:治療后證候積分下降率為 0～<30%。

證候積分下降率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%

有效率=(基本治愈+顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組PCOS所致不孕癥中醫(yī)證候積分比較兩組患者治療后主癥、次癥積分及總分低于本組治療前,且治療后聯(lián)合組低于來曲唑組(P<0.05),見表1。

表1 兩組PCOS所致不孕癥中醫(yī)證候積分比較 分)

2.2 兩組PCOS所致不孕癥臨床療效比較聯(lián)合組有效率為94.64%,來曲唑組有效率為82.14%,兩組患者有效率比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組PCOS所致不孕癥臨床療效比較 例(%)

2.3 兩組PCOS所致不孕癥治療前后激素水平比較兩組患者治療后E2、T、LH、LH/FSH水平低于本組治療前,且治療后聯(lián)合組低于來曲唑組(P<0.05),見表3。

表3 兩組PCOS所致不孕癥治療前后激素水平比較

2.4 兩組PCOS所致不孕癥患者治療前后MCP-1、LP、FFA、IGF-1、FGF-21水平比較兩組患者治療后MCP-1、LP、FFA、IGF-1、FGF-21水平低于本組治療前,且聯(lián)合組較來曲唑組降低(P<0.05),見表4。

表4 兩組PCOS所致不孕癥患者治療前后MCP-1、LP、FFA、IGF-1、FGF-21水平比較

2.5 兩組PCOS所致不孕癥患者臨床妊娠率與自然流產率比較聯(lián)合組臨床妊娠率高于來曲唑組(P<0.05),兩組自然流產率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組PCOS所致不孕癥患者臨床妊娠率與自然流產率比較 例(%)

2.6 兩組PCOS所致不孕癥患者不良反應發(fā)生率比較聯(lián)合組不良反應率為8.93%(5/56),其中潮熱2例,皮疹1例,惡心2例。來曲唑組不良反應率為5.36%(3/56),其中頭痛1例,惡心1例,潮熱1例。兩組不良反應率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

PCOS是導致女性不孕癥的重要原因,在無排卵性不孕癥中占比約為30%～60%,對女性患者生理與心理均有不良影響[8]。既往臨床采用一線促排卵藥治療,能夠對下丘腦-垂體-卵巢軸的雌激素受體進行抑制,提升促性腺激素水平,促進排卵[9]。這類藥物的應用雖在一定程度上可提高排卵率,但可導致子宮內膜變薄,對胚胎植入不利,著床率較低。手術在PCOS治療中也有所應用,具有促排卵、改善臨床癥狀的作用,但部分患者術后出現(xiàn)盆腔粘連,導致恢復效果欠佳[10]。來曲唑片是治療排卵障礙的常用藥物,在短時間內能對患者性激素水平進行調節(jié),糾正激素水平失調狀態(tài),但單純使用該藥時,復發(fā)率較高[11]?；诖?臨床針對這類患者可考慮采用中藥治療,旨在提高療效。

PCOS屬于中醫(yī)學“閉經”“不孕”“崩漏”等范疇。腎藏精,腎主生殖,一旦腎精虧虛,則導致卵子失養(yǎng),腎臟陽氣不足,引起氣血不暢,瘀滯胞脈,運化失司,脾氣虧虛,痰涎大量生成,導致痰濕積聚沖任胞宮,增加攝精成孕的難度[12]。簡而言之,脾腎兩虛可導致氣血陰陽處于失調狀態(tài),胞宮失養(yǎng),胚胎很難著床。腎虛痰濕是該病的主要病機,治療則以益腎化痰為主。

益腎化痰方中菟絲子、熟地黃為君藥,菟絲子可養(yǎng)肝明目、益精補腎,壯陽固精,且能入肝經調氣血,促進血運順暢[13];熟地黃補腎陰,益心血,益精填髓[14]。將菟絲子與熟地黃合用,能滋腎陰、補腎陽。當歸、山茱萸、枸杞子、山藥為臣藥,其中當歸可補血養(yǎng)血,溫潤腎脾;山茱萸能收斂固澀、補益肝腎,是調節(jié)肝腎的常用藥;枸杞子可益氣生精,滋肝養(yǎng)腎;山藥可滋精固澀,補虛健脾[15]。上述藥物合用,能調補沖任,滋腎健脾,補血生精。白術、薏苡仁、澤蘭、白芥子、香附、法半夏為佐藥,其中白術能利水燥濕、健脾益氣;薏苡仁具有健脾滲濕,利水消腫的功效;白芥子能豁痰利氣、辛散溫通,能使化痰之功增強;香附能調經止痛、理氣疏肝;法半夏可降逆止嘔、化痰燥濕。上述諸藥合用,可調理氣血、活血利水、補血通經。川牛膝為使藥,具有利水通淋、補肝腎、活血通經的功效[16]。全方配伍,共奏補腎化痰、活血化瘀的功效,可調節(jié)月經周期,促進排卵,改善患者臨床癥狀,提高臨床療效[17]。

研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者的高雄激素癥狀與胰島素抵抗、腎上腺功能障礙等所致的雄激素、LH/FSH等水平增高有關[18]。本研究結果顯示,聯(lián)合組治療后E2、T、LH、LH/FSH水平較來曲唑組降低,表明在來曲唑治療基礎上加用益腎化痰方,能進一步調節(jié)激素水平?，F(xiàn)代藥理認為,菟絲子對性腺功能有促進作用,能調控下丘腦-垂體-卵巢軸,改善黃體功能[19]。熟地黃能調控內分泌,作用機制也與其對下丘腦-垂體-卵巢軸的調節(jié)作用有關[20]。當歸內含阿魏酸,可抑制LH的分泌,達到調節(jié)激素水平的目的[21]。動物實驗發(fā)現(xiàn),白術內含的白術三醇、揮發(fā)油能調控雌性大鼠子宮平滑肌的收縮功能[22]。香附能發(fā)揮類雌激素樣作用,可改善卵巢功能[23]。MCP-1能對蛋白激酶磷酸化過程進行調節(jié),誘發(fā)胰島素抵抗(insulin resistance,IR),從而參與PCOS進展[24]。LP能通過作用于下丘腦,刺激促性腺素釋放大量激素,并刺激垂體對黃體激素的釋放,中止卵巢顆粒細胞的分化,抑制卵泡發(fā)育,導致排卵障礙[25]。FFA能削弱人體的胰島素功能,引起IR,促進PCOS進展[26]。IGF-1可經卵巢與肝臟合成,能對卵泡發(fā)育進行調節(jié)[27-28]。FGF-21對葡萄糖轉運蛋白表達有促進作用,能對糖脂代謝進行調控,在PCOS患者的血清中處于高表達狀態(tài),可能與這類患者機體代謝紊亂引起FGF-21表達代償性上調有關[29-30]。本研究結果顯示,聯(lián)合組治療后血清MCP-1、LP、FFA、IGF-1、FGF-21水平低于來曲唑組,提示益腎化痰方可能通過調節(jié)血清MCP-1、LP、FFA、IGF-1、FGF-21水平,改善IR以及卵巢功能,從而糾正性激素水平的紊亂狀態(tài),提高臨床妊娠率。

綜上所述,益腎化痰方聯(lián)合來曲唑治療腎虛痰濕型PCOS所致不孕癥,可提高臨床妊娠率,改善臨床癥狀,調節(jié)激素水平。