臨床藥師對5例腫瘤患者使用PD-1抑制劑導(dǎo)致心臟毒性案例的分析和思考

王陽洋,李美云,黃重慶,盛贈美,劉麗華*

0 引言

作用于靶向抑制性受體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)、程序性死亡蛋白(Programmed death-1,PD-1)及程序性死亡蛋白配體-1(Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)的這一類藥物對黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤患者有益。其中PD-1表達(dá)于T細(xì)胞表面,其功能是調(diào)節(jié)過度的自身免疫反應(yīng)[1]。PD-1抑制劑的作用機(jī)制是中斷PD-1與其配體PD-L1之間的相互作用,從而阻斷來自配體的抑制信號,延長T細(xì)胞的活化,進(jìn)而誘導(dǎo)T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。目前,PD-1抑制劑導(dǎo)致的不良反應(yīng)也逐年增多,包括內(nèi)分泌疾病、肝炎、肺炎、皮疹和結(jié)腸炎[2]。其中,PD-1抑制劑誘發(fā)的心臟毒性尤其值得關(guān)注。

本文通過分析5例使用PD-1抑制劑后出現(xiàn)相關(guān)心臟毒性的病例,探討PD-1抑制劑致心臟相關(guān)不良反應(yīng)的特點(diǎn)以及臨床藥師參與新型抗腫瘤藥物治療實踐的模式,以期為免疫相關(guān)不良反應(yīng)的防治提供參考。

1 病史摘要

患者1：男,73歲,2021年10月發(fā)現(xiàn)前胸壁腫塊,于某院就診,CT檢查發(fā)現(xiàn)胸骨體骨質(zhì)破壞伴軟組織腫塊形成,考慮腫瘤性病變可能。11月23日,病理顯示為轉(zhuǎn)移性分化較差的癌,PD-L1表達(dá)100%。完善相關(guān)檢查,考慮“前胸壁腫塊查因,原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤”。12月8日予以信迪利單抗200 mg d1,每3周1次免疫治療。12月11日患者精神、食欲、睡眠欠佳。12月27日患者再次入院,實驗室檢查示心臟標(biāo)志物升高(見表1)。心電圖示竇性心動過速。經(jīng)臨床醫(yī)生與藥師共同討論后,考慮患者心肌損傷可能由免疫心肌炎引起,臨床予以激素治療(甲潑尼龍80 mg,qd),同時予以曲美他嗪、尼可地爾護(hù)心治療。2022年1月9日,患者最終因腫瘤進(jìn)展并發(fā)多器官功能衰竭死亡。

患者2：男,59歲,2021年10月因腰背部疼痛就診于某院,入院后完善胸腹部CT、支氣管鏡等檢查,診斷為小細(xì)胞肺癌。11月5日予以信迪利單抗200 mg+依托泊苷0.1 g d1-d3+順鉑30 mg d1-d3方案,每3周1次化療聯(lián)合免疫治療。患者既往有“高血壓3級 很高?！薄?1月26日查心肌酶及肌鈣蛋白較前升高(見表1)?；颊邿o明顯胸悶、氣促,心電圖示竇性心律,未見明顯ST抬高及壓低,暫停免疫治療,予以甲潑尼龍40 mg bid沖擊治療,曲美他嗪調(diào)節(jié)心肌代謝。12月8日甲潑尼龍減量至40 mg qd治療,患者好轉(zhuǎn)出院,出院后患者繼續(xù)口服激素治療。2個月后患者因腫瘤快速進(jìn)展死亡。

患者3：男,75歲,2021年5月14日就診于某院,病理檢查示中分化鱗狀細(xì)胞癌。9月15日起以替雷利珠單抗+多西他賽d1+卡鉑d1,每3周1次化療聯(lián)合免疫治療?；颊呒韧小案哐獕?級 很高危”。10月12日患者入院擬行第2次化療?；颊咴V近1周來快速行走時出現(xiàn)胸悶、氣促、乏力,休息后可緩解,無胸痛。入院完善相關(guān)檢查,心肌酶、肌鈣蛋白明顯升高(見表1)。心電圖示竇性心動過速,中度左偏電軸。治療上予以比索洛爾抗心室重構(gòu),阿司匹林抗血小板聚集等。10月14日肌鈣蛋白-I持續(xù)升高,復(fù)查心電圖示竇性心律,非特異性ST抬高。查體：心臟各瓣膜區(qū)未捫及震顫,叩診心界大小正常。心臟彩超示：左房增大、室間隔增厚,三尖瓣及主動脈瓣輕度反流。左室舒張功能減退,收縮功能在正常范圍,左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)：60%。10月15日肌鈣蛋白-I繼續(xù)升高,請臨床藥學(xué)會診后,高度懷疑患者為替雷利珠單抗所致的免疫性心肌炎,建議啟用激素沖擊治療,加用甲潑尼龍120 mg,qd。3 d后患者心肌酶指標(biāo)較前好轉(zhuǎn),轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

患者4：男,63歲,確診肺惡性腫瘤1年余,先后規(guī)律予以“培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗”抗腫瘤治療后進(jìn)展,予以帕博利珠單抗治療3次?；颊咴V6 d前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰,呈陣發(fā)性,有明顯氣促,以活動后為主。2021年11月9日入住心內(nèi)科,入院查心肌酶、肌鈣蛋白明顯升高(見表1)。心電圖：竇性心動過速,部分導(dǎo)聯(lián)ST-T改變,肢導(dǎo)聯(lián)低電壓。心臟彩超示：三尖瓣輕度反流,主動脈彈性下降,左室舒張功能減退,收縮功能在正常范圍,LVEF：58%。予以阿司匹林抗血小板治療,美托洛爾抗交感興奮等。11月12日心內(nèi)科請臨床藥學(xué)及腫瘤科會診后,考慮患者為免疫相關(guān)心臟毒性,建議予以激素治療。當(dāng)天患者突發(fā)意識喪失,心電監(jiān)護(hù)考慮快速型室速,予以胺碘酮抗心律失常,患者最終死亡。

患者5：男,48歲,確診肺惡性腫瘤7月余,5月前予以“信迪利單抗200 mg+紫杉醇脂質(zhì)體240 mg d1+順鉑40 mg d1-d3”行抗腫瘤治療5周期。2021年12月17日入院,入院查心肌酶、肌鈣蛋白明顯升高(見表1)?；颊邿o明顯胸悶、氣促、不適。心電圖未見明顯異常。心臟彩超示：左心增大,左室壁增厚;主動脈彈性下降,左室舒張功能減退,收縮功能在正常范圍,LVEF：58%?；颊咄瑫r合并藥物性肝損傷。經(jīng)藥師和醫(yī)生共同討論后,考慮信迪利單抗所致心臟毒性,予以甲潑尼龍琥珀酸鈉100 mg,每天1次對癥支持治療。隨著患者一般情況及監(jiān)測指標(biāo)的好轉(zhuǎn),甲潑尼龍琥珀酸鈉隨之減量使用。

以上5例患者既往均無心臟基礎(chǔ)疾病,且沒有使用其他心臟毒性藥物。5例患者均未進(jìn)行心肌活檢。5例患者住院期間心肌酶指標(biāo)及腦鈉肽(Brain natriuretic peptide,BNP)指標(biāo)的變化見圖1。

表1 入院時5位患者心肌酶及BNP指標(biāo)

圖1 5例患者心肌酶指標(biāo)及BNP指標(biāo)變化

2 討論

2.1 PD-1抑制劑致心臟毒性的關(guān)聯(lián)性評價 根據(jù)《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》[3]中關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)：①用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系。在本文中,5例患者既往無心血管系統(tǒng)疾病病史,且用藥前心肌酶指標(biāo)均正常,在輸注PD-1抑制劑一段時間后,均出現(xiàn)了心肌酶指標(biāo)的異常,因此考慮PD-1抑制劑導(dǎo)致心臟毒性的可能性大。②反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型：PD-1抑制劑導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng),其說明書、指南及相關(guān)文獻(xiàn)中均有描述,屬于已知的不良反應(yīng)類型。③停藥或減量后,反應(yīng)是否消失或減輕：患者出現(xiàn)心臟毒性后,均未再使用PD-1抑制劑繼續(xù)行抗腫瘤治療,5例患者采用常規(guī)護(hù)心治療后效果不佳,除患者4外,其他4例患者在糖皮質(zhì)激素治療后明顯緩解,但最終患者1、2、4因腫瘤進(jìn)展而死亡。④再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)：5例患者均未再次使用。⑤反應(yīng)是否可用合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋：患者1未聯(lián)合其他抗腫瘤藥物,患者2、3、4、5聯(lián)合其他化療方案。聯(lián)合方案中鉑類藥物的心臟毒性較少見,僅有多西他賽和貝伐珠單抗有心血管毒性報道,但僅限于聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的乳腺癌患者中。尚未在接受多西他賽、貝伐珠單抗治療其他晚期癌癥的患者中有報道。此外,5例患者均未聯(lián)合可能導(dǎo)致心臟毒性的其他藥物,因此可判斷本文患者1、2、3、5不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”,患者4不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價為“可能”。

2.2 PD-1抑制劑致免疫性心臟毒性的機(jī)制 PD-1抑制劑誘導(dǎo)心臟毒性的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確。對出現(xiàn)免疫相關(guān)心臟毒性的患者的組織學(xué)分析顯示,主要原因可能是CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞和少數(shù)巨噬細(xì)胞的浸潤[4]。

還有研究證實,心臟毒性的發(fā)生可能與T細(xì)胞激活、IL-17等細(xì)胞因子的產(chǎn)生和升高等相關(guān)[5]。Heinzerling等[6]對患者行心臟活檢或尸檢后,發(fā)現(xiàn)患者存在心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)和血管周圍纖維化、局灶性心內(nèi)膜纖維增厚等,還可出現(xiàn)間質(zhì)炎癥,主要伴有淋巴細(xì)胞和間質(zhì)纖維化或T細(xì)胞浸潤,且無嗜酸性粒細(xì)胞增多的情況。

2.3 PD-1抑制劑致免疫性心臟毒性的流行病學(xué)及特點(diǎn) 免疫治療相關(guān)的心臟毒性在近兩年顯著增長,相關(guān)心臟毒性的報道也逐漸增多,同時臨床對這一毒性類別的認(rèn)識也在逐漸加深。PD-1抑制劑可導(dǎo)致心臟毒性不良反應(yīng),如心肌炎、心包炎、傳導(dǎo)異常、心肌病、急性冠狀動脈綜合征等。在所有心臟毒性事件中,心肌炎是最常見的心臟毒性反應(yīng)。根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)不良事件的管理指南,PD-1抑制劑相關(guān)心臟不良反應(yīng)的表現(xiàn)范圍從輕到重,且癥狀通常是非特異性的,一般可表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難和乏力等,從無癥狀的心臟生物標(biāo)志物升高,到提示急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭加重或嚴(yán)重的多系統(tǒng)損傷導(dǎo)致心源性休克和死亡的癥狀[7]。

然而,有研究顯示,雖然PD-1抑制劑相關(guān)心肌炎的發(fā)生率較低,約1%[8],但后果嚴(yán)重,PD-1抑制劑相關(guān)心肌炎患者的死亡率為25%～50%[9]。

在所有報道的PD-1抑制劑相關(guān)心臟毒性病例中,超過一半發(fā)生在治療早期,聯(lián)合治療更加常見。本文中的5例病例,PD-1抑制劑誘發(fā)的心臟毒性最早發(fā)生在治療后的第19天,最晚發(fā)生在治療后的第5個月。這與大多數(shù)病例報道的心肌炎時間范圍一致[10]。在使用PD-1抑制劑1～3個周期后,有可能發(fā)生心臟毒性,長期應(yīng)用沒有停止或降低心臟毒性的發(fā)病率。因此,臨床醫(yī)生及藥師應(yīng)警惕短期和長期使用PD-1抑制劑的潛在副作用。

目前,肌鈣蛋白被認(rèn)為是心肌炎的標(biāo)志物,也是確認(rèn)或排除心肌炎診斷的最敏感的標(biāo)志物。幾乎所有心肌炎病例均表現(xiàn)為肌鈣蛋白升高。有研究認(rèn)為,肌鈣蛋白升高的程度同樣是心臟毒性的合理預(yù)測指標(biāo)[11]。而本文的5例患者均出現(xiàn)不同程度的肌鈣蛋白升高,患者4的肌鈣蛋白升高到7.263 ng/ml,而最終此患者預(yù)后不佳。BNP是左心室功能障礙和急性心臟應(yīng)激的標(biāo)志物[12],但BNP的特異性較差,在癌癥相關(guān)炎癥中,患者可能在基線時就升高,本文的5例患者均存在BNP升高。

心臟毒性也可能引起心臟電生理的紊亂,但多為非特異性。文獻(xiàn)報道的心臟毒性多可表現(xiàn)為ST段抬高[13],除此之外還可表現(xiàn)為完全性房室傳導(dǎo)阻滯[14]、竇性心動過速[15]、心律失常[16]等。本文的5例患者僅有患者3、患者4出現(xiàn)心電圖的改變,但均無特異性。

心臟超聲被認(rèn)為是評估免疫相關(guān)心臟毒性的一線無創(chuàng)影像學(xué)檢查。有研究顯示,射血分?jǐn)?shù)正常并不排除免疫相關(guān)心肌炎,超過一半的免疫相關(guān)心肌炎患者(51%)LVEF無明顯下降[9]。本文中3例患者行心臟彩超檢查,LVEF在正常范圍內(nèi),均未見明顯下降。

2.4 PD-1抑制劑致免疫性心臟毒性的高危因素和早期識別 傳統(tǒng)意義上的心血管疾病危險因素(吸煙、高脂血癥等)和既往心血管相關(guān)疾病病史是否是PD-1抑制劑相關(guān)心臟毒性的危險因素,目前仍沒有確切的定論。本文5例患者在接受PD-1抑制劑治療前均無心血管疾病。但目前有研究表明,糖尿病病史、阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖可能導(dǎo)致患者產(chǎn)生更危重的結(jié)局,特別是PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4治療的患者[17]。

心臟毒性常與其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)共同出現(xiàn),如重癥肌無力。Maki 等[18]等報道了1例伴有糖尿病的63歲男性膀胱癌患者,使用帕博利珠單抗治療30 d內(nèi)出現(xiàn)了重癥肌無力的癥狀,同時伴有心肌酶指標(biāo)升高和心電圖異常等,提示患者存在重癥肌無力伴心肌炎,經(jīng)治療患者好轉(zhuǎn)出院。Takai等[19]等報道1例77歲男性在首次輸注帕博利珠單抗3周后,出現(xiàn)上瞼下垂和復(fù)視,超聲心動圖顯示室壁運(yùn)動彌漫性減弱,射血分?jǐn)?shù)降低至29%,最終因心臟驟停死亡。對于此類同時出現(xiàn)其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)的患者,尤其是最先表現(xiàn)為心肌炎或重癥肌無力的患者,在臨床治療中更需嚴(yán)密監(jiān)控,警惕同時發(fā)生的心臟毒性。

2.5 PD-1抑制劑致免疫性心臟毒性的管理 本文的5例患者在應(yīng)用PD-1抑制劑過程中引發(fā)了一系列的毒性反應(yīng),導(dǎo)致腫瘤治療中斷,其中3例患者因相關(guān)癥狀或腫瘤進(jìn)展而死亡。

在使用PD-1抑制劑期間,密切監(jiān)測心臟毒性非常重要,主要的心臟毒性監(jiān)測方法包括心電圖、心臟生物標(biāo)志物、超聲心動圖、放射性核素心肌顯像、血管造影、心臟磁共振和心內(nèi)膜心肌活檢等。如果懷疑為PD-1抑制劑治療引起的嚴(yán)重心臟毒性,應(yīng)立即采取多學(xué)科診斷方法,同時需暫停PD-1抑制劑治療,直至確定患者肌鈣蛋白及其他心肌酶指標(biāo)升高或心臟監(jiān)測指標(biāo)異常的原因。本文中5例患者在考慮為PD-1抑制劑所致的心臟毒性后均停藥。

心臟毒性的最佳管理除多學(xué)科診治且停止PD-1抑制劑治療外,還需早期使用皮質(zhì)類固醇以及難治性病例的二次免疫調(diào)節(jié)的治療。與其他免疫相關(guān)的不良反應(yīng)類似,一般情況下給予大劑量皮質(zhì)類固醇(1～2 mg/kg強(qiáng)的松或者甲潑尼龍1 g/d)。一項病例對照研究顯示,較低的類固醇劑量與較高的肌鈣蛋白和心臟毒性發(fā)生率有一定的關(guān)系,在研究中同樣將甲潑尼松1g/d作為治療免疫相關(guān)心肌炎的標(biāo)準(zhǔn)起始劑量,提示在所有免疫相關(guān)心肌炎病例中,早期使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療至關(guān)重要,糖皮質(zhì)激素應(yīng)使用至肌鈣蛋白恢復(fù)正常、心電圖異常消退和左室收縮功能改善,至少應(yīng)持續(xù)4周左右[17]。而本文的5例患者均采用激素治療,但其中3例患者并未得到明顯的改善,考慮可能與激素未能足量足療程使用相關(guān)。除了激素的使用外,心電圖出現(xiàn)ST段抬高的患者,建議行緊急冠狀動脈造影,以排除急性冠狀動脈綜合征。必要時,β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和大劑量阿司匹林也可作為心力衰竭患者的輔助治療[20]。如果癥狀持續(xù)存在而實驗室結(jié)果沒有相應(yīng)改善,還可考慮使用大劑量靜脈注射免疫球蛋白,或者使用其他免疫抑制藥物,如英夫利昔單抗等[21]。必要時還可考慮置入臨時起搏器以替代心臟工作,促使心臟穩(wěn)定跳動,以維持機(jī)體的正常運(yùn)行[22-23]。有文獻(xiàn)報道,使用血漿置換后,可將藥物加速從機(jī)體代謝,使心臟不良反應(yīng)情況好轉(zhuǎn)[24]。此外,還有部分個案報道了使用特定藥物治療心臟毒性的方法,如阿倫單抗成功治療1例PD-1抑制劑致免疫相關(guān)心肌炎患者[25]、使用阿巴西普治療1例重癥肌無力合并心肌炎的患者[26]。這些研究均為免疫相關(guān)心臟毒性的治療提供思考及依據(jù)。

2.6 PD-1抑制劑的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 在PD-1抑制劑使用過程中,臨床藥師應(yīng)進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)及宣教。首先需充分了解患者所用藥物的相關(guān)毒性。用藥前應(yīng)確?；颊邔D-1抑制劑有良好的認(rèn)知且已充分了解PD-1抑制劑的相關(guān)不良反應(yīng)。臨床藥師需對患者用藥過程中的相關(guān)癥狀體征進(jìn)行嚴(yán)密觀察,以保證不良反應(yīng)的早期發(fā)現(xiàn)和鑒別。出院后繼續(xù)對患者進(jìn)行隨訪,出現(xiàn)相關(guān)癥狀后囑其立即就醫(yī)。一旦發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)需積極處理,臨床藥師對不良反應(yīng)的癥狀及主要信息進(jìn)行記錄并積極上報。此外,臨床藥師需了解PD-1抑制劑藥物不良反應(yīng)的處理措施,除了PD-1抑制劑相關(guān)的甲狀腺功能減退、糖尿病,其他系統(tǒng)不良反應(yīng)一般應(yīng)選用糖皮質(zhì)激素足量足療程治療。患者出現(xiàn)PD-1抑制劑相關(guān)毒性后是否能再次使用同類藥物一直是臨床討論的重點(diǎn),因此,需對患者發(fā)生此不良反應(yīng)的情況進(jìn)行分級和全面評估,經(jīng)醫(yī)師、藥師綜合討論后方可決定。最后,臨床藥師可對此類不良反應(yīng)案例進(jìn)行歸納整理、分析和評價,總結(jié)經(jīng)驗與教訓(xùn),以此降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生幾率,保障臨床用藥安全合理。

3 結(jié)論

本文通過對5個PD-1抑制劑導(dǎo)致心臟毒性病例進(jìn)行分析,提醒臨床及時發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑不良反應(yīng)。PD-1抑制劑導(dǎo)致的心臟毒性可能早發(fā),并可能以非特異性癥狀開始,如疲勞、虛弱,然后出現(xiàn)急性心力衰竭的明顯特征。臨床特征評估與實驗室檢查等相結(jié)合;有助于診斷PD-1抑制劑相關(guān)的心臟毒性。PD-1抑制劑相關(guān)心臟毒性的發(fā)生率低,且癥狀非特異性,需要引起臨床醫(yī)生及藥師的密切關(guān)注。