環(huán)泊酚與丙泊酚用于糖尿病患者手術全麻誘導時對腦氧飽和度的影響

張鼎發(fā),呂潔萍,張涵云,張月灝

0 引言

隨著現(xiàn)代社會生活方式的改變,糖尿病正逐漸成為全球范圍內的慢性流行性疾病。預測至2030年,全球范圍內2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者人數(shù)將達5.92億[1],其中我國約有1.16億糖尿病患者,居世界第一。近年來,我國糖尿病患病率顯著增加。一項關于甲狀腺、碘營養(yǎng)狀態(tài)和糖尿病的流行病學調查顯示,我國18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%[2],由糖尿病引起的全身多器官病變也日趨常見。糖尿病相關血管并發(fā)癥及共病的存在極易導致或加重機體腦灌注損傷,由于手術室特殊的環(huán)境及外科手術操作與體位要求,圍術期麻醉醫(yī)生對大腦的監(jiān)控手段有限,確保足夠的腦灌注壓(CPP)對預防圍術期腦缺血或充血、改善患者預后至關重要。

丙泊酚作為常用全麻誘導藥物,可通過激活AIR,抑制興奮性氨基酸的毒性,促進p-Akt表達,進一步激活PI3K/Akt通路,上調腦組織Bcl-2表達水平,從而抗神經(jīng)細胞凋亡;下調血漿中炎性因子TNF-α和IL-1β的表達,減輕機體炎癥反應,發(fā)揮腦保護作用[3]。然而,丙泊酚在麻醉誘導時,由于劑量、注藥速度等原因,易發(fā)生較強的循環(huán)抑制,常規(guī)誘導插管后,均出現(xiàn)輕度顱內壓升高、腦灌注壓顯著下降[4]。環(huán)泊酚(Ciprofol)為(R)-構型異構體小分子化合物,與丙泊酚同屬于短效GABA受體激動劑,根據(jù)前期臨床藥物試驗,其與丙泊酚具有相似的安全性,未發(fā)現(xiàn)嚴重麻醉相關不良事件,且麻醉作用綜合效價是丙泊酚的4.6倍[5]。本研究擬以丙泊酚作為對照,觀察環(huán)泊酚用于糖尿病患者手術全麻誘導時麻醉效果及對圍術期腦氧飽和度的影響,為臨床麻醉藥物選擇和應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 樣本量計算 本研究為隨機對照試驗,以研究對象的腦氧飽和度(rScO2)為主要結局指標,根據(jù)文獻以及預試驗結果,兩組各需要研究對象27例,考慮10%失訪率,本研究中兩組各30例,共納入60例研究對象。

1.2 一般資料 選取2021年10月至2022年10月在山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院擬于全麻下接受手術的2型糖尿病患者60例,患者均已于內分泌科接受規(guī)范化治療,治療方案參考中國2型糖尿病防治指南(2020年版)。納入標準：①年齡45～70歲;②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級為Ⅱ～Ⅲ級;③經(jīng)內分泌科確診為2型糖尿病合并有糖尿病微血管病變(腎/眼);④手術預計時長為2～4 h;⑤臨床病例資料完整。排除標準：①合并糖尿病急性并發(fā)癥(酮癥酸中毒、高滲性非酮癥昏迷或低血糖發(fā)作);②顱腦手術及外傷史;③先天性腦血管狹窄及病變史;④有嚴重精神健康問題患者;⑤合并Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭;⑥合并重癥感染、感染性休克或膿毒血癥;⑦肝實質受損(ALT、AST>2倍正常值)或肝硬化Child C級;⑧腎功能衰竭;⑨其他無法控制的系統(tǒng)性疾病;⑩妊娠。采用隨機數(shù)字法分為環(huán)泊酚組和丙泊酚組,每組30例。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準([2021]倫審字(K122)號),患者或家屬均簽署知情同意書。

1.3 麻醉方法 術前常規(guī)禁食禁飲,入室后監(jiān)測患者生命體征(心率、氧飽和度),開放靜脈通路,橈動脈穿刺動態(tài)監(jiān)測血壓。腦氧監(jiān)測探頭統(tǒng)一置于患者右前額,下緣位于眉毛上方約1 cm處,內側邊緣位于中線處。丙泊酚組采用丙泊酚+舒芬太尼+順式阿曲庫銨方案進行全麻誘導,2～3 mg/kg丙泊酚靜脈推注,以2 ml/10 s的速度推注完畢;環(huán)泊酚組采用環(huán)泊酚+舒芬太尼+順式阿曲庫銨方案進行全麻誘導,0.3～0.5 mg/kg環(huán)泊酚(遼寧海思科制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格：20 ml∶50 mg,批號：H20200013)靜脈推注,30 s內推注完畢。術中均采用吸入麻醉維持(七氟醚0.5%～3%),瑞芬太尼0.05～0.2 μg/(kg·min)持續(xù)靶控輸注提供術中鎮(zhèn)痛。其余藥物使用參考標準化方案(誘導插管：舒芬太尼0.4 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg),術中按需追加藥物,術后統(tǒng)一給予鎮(zhèn)痛藥物,其他藥物使用情況詳細記錄,同時記錄術中不良事件及處理方法。麻醉醫(yī)生根據(jù)患者術中血流動力學情況以及腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)值調整吸入麻醉劑及瑞芬太尼泵注劑量與速度,維持心率、血壓波動幅度在基礎值的20%以內、BIS值40～60,術后拔除氣管導管入麻醉恢復室(PACU)。Steward蘇醒評分≥4分時,患者可從PACU轉出,返回病房。

1.4 觀察指標 ①患者一般資料：年齡、性別、BMI、ASA、HbA1c、空腹血糖(FBG)、手術時間、術前血氣乳酸含量、C反應蛋白(CRP)水平。②術中指標：分別于入室(T0)、誘導插管后(T1)、誘導插管后30 min(T2)、手術結束(T3),測量患者平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、局部腦氧飽和度(rScO2)、BIS值。于T1采集患者靜脈血,3 000 r/min離心15 min后,取血清冷凍保存。采用基于生物素雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定乳酸含量(Lac)與CRP水平,操作均嚴格按照說明書進行,確保研究結果的有效性。③術后短期腦功能：分別于術前1 d、術后1 d、術后7 d,采用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評估患者基礎認知功能情況,并判斷其是否有新發(fā)認知功能障礙。④觀察并記錄全麻誘導插管期不良事件及處理方法,記錄兩組患者圍術期指標(術中出血量、手術時間)變化。

2 結果

2.1 一般資料比較 環(huán)泊酚組、丙泊酚組患者高血壓例數(shù)(13、14例)、年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級(ASA)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、手術級別及時間等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),且術中均未發(fā)生嚴重手術/麻醉相關不良事件,可排除術前高血壓及不同術式對試驗結果的影響,具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組各時點MAP、HR、rScO2、BIS比較 MAP組間主效應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)、時點間主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),時點間與組間存在交互作用(P<0.05)。進一步分析組間和時間的單獨效應,兩組受試者誘導插管前/誘導插管后/麻醉維持期MAP均存在顯著差異(P<0.001),但與丙泊酚組比較,環(huán)泊酚組誘導插管后平均動脈壓下降幅度更小。

HR、rScO2與BIS組內各時點間單獨效應差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。局部腦氧飽和度rScO2正常范圍約為70%±6%(范圍為58%～82%)[6],其臨界值為51%,目前被公認為檢測腦缺血的閾值,以此閾值為標準,兩組均無明顯的誘導插管期腦缺血事件發(fā)生。HR、rScO2與BIS各參數(shù)組間的主效應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),時點間與組間不存在交互作用(P>0.05),即兩組誘導插管藥物對麻醉誘導插管期血流動力學與腦灌注影響差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

2.3 兩組乳酸含量與CRP水平比較(兩組各排除1例極端值) 術前、T1時,兩組乳酸與CRP水平的主效應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);不考慮測量時間,兩組間乳酸與CRP水平的主效應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);乳酸與CRP水平的時點間與組間不存在交互效應(P>0.05)。見表3。

2.4 兩組患者認知功能情況(MMSE評分) 各時點間MMSE評分的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);不考慮測量時間,兩組間MMSE評分的主效應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);MMSE評分的時點間與組間不存在交互作用(P>0.05)。與術前1 d比較,兩組術后1 d的MMSE評分均降低(P<0.05),術后7 dMMSE評分均升高(P<0.05)。見表4。

表2 兩組患者全麻誘導插管時各時點間血流動力學及腦灌注指標比較

表3 兩組患者全麻誘導插管前后乳酸及CRP水平比較

表4 兩組患者全麻前后MMSE評分比較

2.5 兩組不良反應發(fā)生率比較 本研究只選取注射痛及誘導插管后低血壓兩類不良事件,環(huán)泊酚組誘導插管時出現(xiàn)注射痛2例、低血壓[本處所指誘導插管后低血壓定義為低于絕對血壓閾值(MAP<50 mmHg)或相對血壓閾值(基線血壓降低30%)[7]]8例,總不良反應發(fā)生率為33.33%(10/30);丙泊酚組術中出現(xiàn)注射痛8例、低血壓13例,總不良反應發(fā)生率為70.00%(21/30)。兩組總不良反應發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.076,P=0.004)。

3 討論

近年來,糖尿病的發(fā)病率以及手術患者中糖尿病所占比例逐年增高,中國糖尿病患病率已高達10.9%,至少10%～20%的外科手術患者合并糖尿病,相較于1型糖尿病,2型糖尿病患者微血管病變并發(fā)癥的出現(xiàn)時間更早,往往在診斷時即可伴有糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變[8]。圍術期高血糖、糖尿病合并心腦血管并發(fā)癥患者的麻醉管理等問題日益凸顯。

并發(fā)癥及共病的存在是2型糖尿病患者腦灌注損傷及認知功能障礙的高危因素[9]。一項對合并有微血管病變的糖尿病患者腦灌注研究的綜述表明,2型糖尿病患者在枕葉、DMN相關區(qū)域和小腦等部分腦區(qū)域的腦灌注明顯降低,并與學習、記憶、注意和執(zhí)行功能下降有關。在高血糖環(huán)境下,血小板被激活,聚集并黏附于血管內皮層;缺氧狀態(tài)下,氧自由基產(chǎn)生增多、活動性增強,誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應,二者共同作用導致糖尿病患者大血管病變的發(fā)生[10-11]。同時,蛋白質糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的積累會改變蛋白質生理功能和理化性質,誘導插管促炎介質的表達,也可引起組織老化和功能衰退,造成血管并發(fā)癥,一系列氧化應激反應使得血管病變隨時間積累逐漸加重[12]。腦缺血再灌注后,CRP、乳酸等通過誘導插管分子表達上調直接參與腦血管內炎癥過程,加重血管功能損傷[13]。炎癥反應與氧化應激是導致糖尿病患者血管病變,繼而影響腦灌注的重要環(huán)節(jié)。因此,本研究選取兩類血管炎癥代表性標志物,比較其圍術期改變,結果表明,環(huán)泊酚組誘導插管前后乳酸及CRP水平與丙泊酚組無明顯差異,二者對圍術期血管造成的影響可視為等效。

腦灌注或腦血流(CBF)是指每單位時間輸送到一個組織單位的血液量,主要負責向大腦輸送氧氣和營養(yǎng)物質[14]。通常情況下,可認為人腦血流量與腦灌注壓水平正相關,與腦代謝需求相吻合[15],腦的自我調節(jié)主要依靠腦灌注壓來維持腦血流的穩(wěn)定。全身麻醉下的患者沒有臨床意義上的腦灌注體征和癥狀,同時受限于術中實時監(jiān)測手段不足,極易出現(xiàn)隱匿性腦灌注不足事件,造成大腦功能甚至結構性損傷,導致術后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生幾率增加,影響患者遠期預后。當腦灌注壓過低(低于自調節(jié)下限)時,腦血流可能依賴于平均動脈壓(MAP),在這種情況下,rScO2隨MAP的改變而改變(麻醉時MAP的個體差異和自動調節(jié)的下限可能使不同個體的rScO2-MAP關系不同)。Matsuoka等[16]關于全身麻醉與腦區(qū)腦氧飽和度的研究也認為,rScO2主要受MAP和腦血流的影響,而不是受動脈氧合狀態(tài)的影響。rScO2的變化與MAP、PaCO2變化相關,而與HR、PaO2、SaO2的變化無關,提示動脈血壓也是腦氧合的關鍵因素。

目前常用的腦灌注監(jiān)測方法包括TCD監(jiān)測大腦中動脈(MCA)血流速度與連續(xù)測量腦組織氧飽和度近紅外光譜NIRS。BIS是一種測量與意識水平相關的皮層電活動的指標,可以無創(chuàng)地指示大腦活動水平。幾例全身性低血壓和BIS同時降低的病例報告都表明,BIS可以提示腦灌注不足。一項關于失血性休克引起腦低灌注的隨機對照研究支持BIS監(jiān)測可以反映并檢測腦灌注臨界下降,并可能監(jiān)測腦電活動恢復作為治療干預的響應[17]。因此,本研究選取灌注相關指標MAP、rScO2、BIS,盡可能在保證手術順利進行的前提下實現(xiàn)對腦灌注的預測。結果顯示,麻醉誘導插管前后,兩組各時點間的血流動力學變化基本相同,在給予患者等效劑量的環(huán)泊酚與丙泊酚后,環(huán)泊酚組誘導插管后MAP下降幅度明顯更小,HR、BIS等參數(shù)組間無顯著差異,兩組rScO2未下降至閾值,表明兩組均未造成明顯的誘導插管期腦缺血事件。

研究發(fā)現(xiàn),全麻患者意識消失后1 min內,組織血氧飽和度基本保持穩(wěn)定[18]。已知誘導插管藥物丙泊酚和舒芬太尼均有降低腦氧耗的作用,提示此時間范圍內患者腦氧供同步減少才能保持腦氧代謝平衡。一般認為,全身麻醉誘導插管期心排血量降低或腦灌注壓/腦血管阻力比例失衡可能是腦灌注下降進而減少腦氧供的主要原因。本研究全麻誘導插管后MAP波動明顯,而rScO2只輕度降低亦證明此觀點。

丙泊酚是目前最常用的靜脈全麻藥,主要通過增加抑制性神經(jīng)遞質γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)與突觸后膜GABA-A受體的親和力從而產(chǎn)生麻醉作用,具有起效快、半衰期短、停藥后體內無明顯蓄積、蘇醒迅速等優(yōu)點[19],被廣泛用于麻醉誘導插管、維持以及臨床多種需要鎮(zhèn)靜的情況。然而,由于外周血管擴張與直接心臟抑制的雙重作用,在麻醉誘導插管期間丙泊酚可使患者心排血量、心臟指數(shù)、每搏指數(shù)和總外周阻力降低,從而導致動脈壓顯著下降,緩慢注射時降壓作用不明顯,但麻醉作用也隨之減弱,此作用呈劑量依賴性,對老年人的心血管抑制較重。環(huán)泊酚與丙泊酚同屬于短效GABA受體激動劑,在丙泊酚化學結構的基礎上引入環(huán)丙基,形成手性結構,增加了立體效應,從而增強了與GABA-A受體的親和力[20-21]?；A研究和臨床試驗均顯示,環(huán)泊酚具有明確的鎮(zhèn)靜或麻醉作用[5]。本研究結果表明,作為麻醉劑,環(huán)泊酚與丙泊酚均可滿足外科手術對麻醉的鎮(zhèn)靜要求,但環(huán)泊酚組誘導插管時不良反應的發(fā)生率明顯低于丙泊酚組,尤其在防止注射痛方面環(huán)泊酚的效果更加明顯。

MMSE評分可較好地評價術后短期認知功能情況[22]。本研究選取的各時點間MMSE評分有明顯改變,表明接受手術/麻醉刺激會使患者短期認知功能受到影響,術后7 d評分反而升高,考慮與受試者反復接受多次測試、對答案產(chǎn)生記憶等有關。兩組患者BMI、FBG等影響認知功能的指標[23]差異無統(tǒng)計學意義,表明兩組患者術前認知功能情況基本相同,組間MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義,表明全麻誘導期使用環(huán)泊酚或丙泊酚對受試者圍術期短期認知功能影響無顯著差異。

本研究存在一定的局限性。首先,未測量中心靜脈壓。中心靜脈逆行置管是一種有創(chuàng)的監(jiān)測方法,對于接受外科手術的患者不是必要的;沒有采用經(jīng)顱多普勒評估腦血流量,是由于在手術過程中有保護墊支持患者以及術式要求,患者頭部常沒有空間放置設備。其次,在額頭進行的rScO2測量可能無法檢測到大腦其他區(qū)域尤其是后部區(qū)域的潛在缺血性事件,無法準確反映全腦灌注情況。本研究觀察指標,如BIS、Lac、CRP等,多為間接指標,因此,本研究僅簡單預測兩組患者的圍術期腦灌注情況,如需明確腦灌注變化情況還需更直接和精確的指標。最后,實驗樣本量有限,尚需大樣本、多中心的研究來保證預測結果的可靠性。

綜上,麻醉誘導藥物會導致患有2型糖尿病合并微血管病變的手術患者腦氧飽和度下降,在部分患者中會導致短期認知功能障礙;與丙泊酚比較,環(huán)泊酚用于糖尿病患者手術麻醉可顯著降低誘導后低血壓及術中相關不良事件發(fā)生率;在對機體圍術期腦氧飽和度影響與改善術后短期認知功能兩方面,二者基本無差別。與丙泊酚比較,環(huán)泊酚誘導插管時微循環(huán)血流動力學波動較小,患者舒適性更高,可安全應用于全身麻醉。