精神分裂癥患者靜息態(tài)腦電微狀態(tài)特征及研究進(jìn)展

閆振杰，吳佩蕓，戴尊孝*

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西安市精神衛(wèi)生中心，陜西 西安 710061 *通信作者：戴尊孝，E-mail：978882422@qq.com）

精神分裂癥患者的腦功能異?？赡芘c大腦網(wǎng)絡(luò)損傷有關(guān)［1］，具體可表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下大腦網(wǎng)絡(luò)的異常改變［2-5］。大腦在信息加工過程中通常涉及多個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)的并行處理［6-8］，即使在靜息狀態(tài)下，大腦也并非是簡單的“靜止”，而是始終保持自發(fā)活躍并為即將進(jìn)行的信息處理做好準(zhǔn)備［9-10］。腦電圖（Electroencephalogram ，EEG）作為研究大腦神經(jīng)電活動(dòng)的有力工具，不僅可以在毫秒級(jí)時(shí)間尺度上同時(shí)記錄頭皮各電極處腦神經(jīng)元離子電流所產(chǎn)生的電壓隨時(shí)間變化的情況，還能反映大腦神經(jīng)系統(tǒng)的整體功能狀態(tài)，故適用于對(duì)大腦網(wǎng)絡(luò)及其功能動(dòng)態(tài)的研究。

1987年，Lehmann等［11］首次提出了腦電微狀態(tài)（EEG Microstates）這一概念，它被定義為多通道EEG地形圖拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的準(zhǔn)穩(wěn)定時(shí)期。具體地說，在靜息狀態(tài)下，自發(fā)的腦電活動(dòng)可以用有限數(shù)量的頭皮電位地形圖來描述，并且在整個(gè)記錄過程中，地形圖的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)總是在一定時(shí)間（60～120 ms）內(nèi)保持穩(wěn)定，之后又迅速轉(zhuǎn)換為另一種穩(wěn)定的地形圖結(jié)構(gòu)。這些地形圖反映了全腦神經(jīng)元活動(dòng)的瞬時(shí)狀態(tài)，而其電場(chǎng)強(qiáng)度的變化則表示了隨著時(shí)間的推移，全腦神經(jīng)元的活動(dòng)及其協(xié)調(diào)性發(fā)生的改變。靜息態(tài)腦電微狀態(tài)的研究目前已涉及抑郁癥、強(qiáng)迫癥和阿爾茨海默病等多種神經(jīng)精神疾病［12-16］，它作為功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）在時(shí)間尺度上的補(bǔ)充，能夠更好地幫助研究者在靜息狀態(tài)下觀察大腦整體功能的變化過程，并有望成為評(píng)估精神分裂癥神經(jīng)生理損害的潛在指標(biāo)。本文對(duì)精神分裂癥患者靜息態(tài)腦電微狀態(tài)的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期從神經(jīng)電生理的角度為精神分裂癥的臨床診斷和評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

于2022年9月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索，檢索時(shí)限為建庫至2022年9月。

1.1.2 檢索策略

采用主題詞檢索，檢索主題詞：精神分裂癥（schizophrenia）、腦電微狀態(tài)（EEG microstate）。中文檢索式：“精神分裂癥” and “腦電微狀態(tài)”；英文檢索式：“schizophreni*” and “EEG microstate*”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；②研究內(nèi)容為與精神分裂癥患者靜息態(tài)腦電微狀態(tài)相關(guān)的文獻(xiàn)；③觀點(diǎn)準(zhǔn)確詳實(shí)，具有科學(xué)性、前瞻性、創(chuàng)新性的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表或重復(fù)檢出的文獻(xiàn)；②無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)估

由第一作者嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選，再閱讀全文進(jìn)行二次篩選，并由第二作者進(jìn)行復(fù)審。納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量較好，目的明確，方法與結(jié)論清楚，但同質(zhì)性較差，不適合進(jìn)行Meta分析，故作定性描述。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

初步檢索共獲取文獻(xiàn)91篇，通過刪除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文進(jìn)行篩選，最終納入文獻(xiàn)27篇，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 靜息態(tài)腦電信號(hào)的微狀態(tài)分析

靜息態(tài)腦電微狀態(tài)是通過對(duì)多通道EEG信號(hào)進(jìn)行微狀態(tài)分析而獲得的，分析后所得的地形圖拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)用來定義全腦的功能狀態(tài)，而地形圖的持續(xù)時(shí)間、出現(xiàn)頻率以及轉(zhuǎn)換概率反映大腦的神經(jīng)活動(dòng)及其功能變化情況。

在微狀態(tài)分析過程中，全局場(chǎng)功率（Global Field Power，GFP）代表全腦活動(dòng)的瞬時(shí)電場(chǎng)強(qiáng)度，由于GFP峰值處的場(chǎng)強(qiáng)最強(qiáng)、地形圖信噪比最高，所以在數(shù)據(jù)處理時(shí)常選用GFP峰值處的地形圖進(jìn)行聚類。具體操作如下：首先對(duì)初始EEG中感興趣的頻段（例如2～20 Hz）進(jìn)行預(yù)處理，將處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算并確定GFP峰值，再使用K均值聚類或原子化凝聚分級(jí)聚類（Atomize-Agglomerate Hierarchical Clustering，AAHC）算法［17］對(duì)GFP峰值處的腦電地形圖進(jìn)行聚類，最終確定腦電微狀態(tài)的類型并計(jì)算相關(guān)參數(shù)（腦電微狀態(tài)分析流程圖和示意圖見OSID碼開放科學(xué)數(shù)據(jù)）。

早期，Koenig等［18-19］對(duì)靜息態(tài)EEG信號(hào)進(jìn)行微狀態(tài)分析，發(fā)現(xiàn)了A、B、C、D四種經(jīng)典的腦電微狀態(tài)類型。這四種微狀態(tài)能夠解釋靜息態(tài)下65%～84%的腦電變化［20］，并且具有良好的穩(wěn)性［21］。靜息狀態(tài)下，伴隨大腦自發(fā)活動(dòng)的產(chǎn)生，腦電微狀態(tài)參數(shù)也發(fā)生改變。腦電微狀態(tài)的時(shí)間覆蓋率是指某種腦電微狀態(tài)在一段時(shí)間內(nèi)所占的比例，反映了該微狀態(tài)對(duì)大腦活動(dòng)的主導(dǎo)程度，平均持續(xù)時(shí)間和出現(xiàn)頻率分別反映神經(jīng)活動(dòng)的穩(wěn)定性以及被激活的趨勢(shì)，轉(zhuǎn)換概率則反映了大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的激活順序［22］。有研究顯示，靜息狀態(tài)下，A、B、C、D四種經(jīng)典的腦電微狀態(tài)類型分別與大腦的聽覺網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)和注意力網(wǎng)絡(luò)對(duì)應(yīng)［23-24］。因此，對(duì)靜息態(tài)腦電微狀態(tài)的研究可能有助于更好地理解大腦網(wǎng)絡(luò)及其功能動(dòng)態(tài)變化的過程和意義。

2.3 靜息態(tài)腦電微狀態(tài)的異常

與健康人群相比，精神分裂癥患者D類腦電微狀態(tài)的平均持續(xù)時(shí)間更短、發(fā)生頻率和時(shí)間覆蓋率更低，而C類腦電微狀態(tài)的平均持續(xù)時(shí)間更長、發(fā)生頻率和時(shí)間覆蓋率更高［25-28］。由于C類和D類腦電微狀態(tài)分別反映大腦突顯網(wǎng)絡(luò)和注意力網(wǎng)絡(luò)的改變［23］，D類腦電微狀態(tài)的異?？赡芴崾敬竽X的注意過程和認(rèn)知功能受損，這與精神分裂癥患者廣泛存在注意和認(rèn)知功能缺陷的情況一致［29-30］。與C類腦電微狀態(tài)相關(guān)的突顯網(wǎng)絡(luò)具有從內(nèi)部和外部輸入的信息中識(shí)別出目標(biāo)刺激并指導(dǎo)個(gè)體產(chǎn)生恰當(dāng)行為的作用［31］，而突顯網(wǎng)絡(luò)的異常會(huì)使精神分裂癥患者難以對(duì)內(nèi)心世界和外部環(huán)境進(jìn)行辨別［32］。有研究表明，與正常人相比，精神分裂癥患者B類腦電微狀態(tài)更少，A類腦電微狀態(tài)更多［33-34］，但也有研究得出不同的結(jié)果［35-38］。Meta分析顯示，關(guān)于精神分裂癥患者B類和A類腦電微狀態(tài)的研究結(jié)果不一致［25，39］，可能與實(shí)驗(yàn)過程中未能有效控制疾病病程和藥物治療等因素有關(guān)。

既往大部分研究均基于慢性精神分裂癥患者展開，難以排除疾病病程和抗精神病藥物對(duì)靜息態(tài)腦電微狀態(tài)的影響。因此，部分臨床試驗(yàn)開始將研究對(duì)象限定為未服藥的首發(fā)精神分裂癥患者。研究顯示，未服藥的首發(fā)精神分裂癥患者仍然有著更少的D類腦電微狀態(tài)和更多的C類腦電微狀態(tài)，但關(guān)于B類和A類腦電微狀態(tài)的研究結(jié)果仍存在差異［18，40-41］?？梢?，在簡單排除了病程和藥物的影響后，關(guān)于D類和C類腦電微狀態(tài)的各項(xiàng)研究結(jié)果一致，但B類和A類腦電微狀態(tài)的結(jié)果仍存在差異，其原因有待進(jìn)一步探討。

da Cruz等［25］探索了精神分裂癥患者靜息態(tài)腦電微狀態(tài)與遺傳因素的關(guān)系，結(jié)果顯示，與健康人群相比，精神分裂癥患者及其未患病同胞均表現(xiàn)出了更多的C類腦電微狀態(tài)和更少的D類腦電微狀態(tài)，在患有22q11.2缺失綜合征的精神分裂癥高危青少年中，也有類似結(jié)果［42-43］。以上研究提示，C類和D類腦電微狀態(tài)異常是精神分裂癥患者與高危人群的共同特征，很可能是精神分裂癥患者及其未患病同胞共有的某些遺傳因素所致。

總之，精神分裂癥患者D類腦電微狀態(tài)的減少和C類腦電微狀態(tài)的增加是顯著且穩(wěn)定的，其變化特征似乎也并不受疾病病程和治療的影響，精神分裂癥患者靜息態(tài)腦電微狀態(tài)的異?？赡芫哂谐蔀榧膊?nèi)表型的潛質(zhì)。

2.4 不同精神癥狀下靜息態(tài)腦電微狀態(tài)的差異

研究顯示，以陽性癥狀為主的精神分裂癥患者只表現(xiàn)出了B類腦電微狀態(tài)異常［44］，這可能與該研究對(duì)精神癥狀的劃分過于粗略有關(guān)，即便是同一疾病類型的不同患者，其精神癥狀往往存在一定程度的差異。Kindler等［45］對(duì)不同精神癥狀的精神分裂癥患者進(jìn)一步區(qū)分，結(jié)果顯示，以言語性幻聽為主要精神癥狀的患者仍存在D類腦電微狀態(tài)異常，尤其是在幻聽持續(xù)期間，D類腦電微狀態(tài)的平均持續(xù)時(shí)間明顯少于沒有幻聽的時(shí)段，這可能是因?yàn)榛颊咴诨寐牫掷m(xù)期間的感知覺異常引起注意力缺失，導(dǎo)致大腦注意力網(wǎng)絡(luò)中斷，造成D類腦電微狀態(tài)平均持續(xù)時(shí)間減少。多項(xiàng)研究對(duì)精神分裂癥患者的臨床癥狀進(jìn)行量化評(píng)估后，分析了陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）和簡明精神病評(píng)定量表（The Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）評(píng)分與靜息態(tài)腦電微狀態(tài)之間的關(guān)系，但這些關(guān)于精神分裂癥患者的癥狀嚴(yán)重程度與靜息態(tài)腦電微狀態(tài)相關(guān)性的研究結(jié)論并不一致［41，46-48］。

隨著研究不斷深入，Sun等［49］根據(jù)PANSS評(píng)分將精神分裂癥患者分為不同亞組并與健康人群進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，陽性癥狀高分組和陽性癥狀低分組均表現(xiàn)出了C類腦電微狀態(tài)平均持續(xù)時(shí)間的增加以及B類腦電微狀態(tài)發(fā)生頻率的減少，而僅在陰性癥狀低分組中觀察到了C類腦電微狀態(tài)平均持續(xù)時(shí)間和時(shí)間覆蓋率的增加，以及A類和B類腦電微狀態(tài)發(fā)生頻率和時(shí)間覆蓋率的減少。提示精神分裂癥患者的精神癥狀可能是多個(gè)異常腦電微狀態(tài)共同作用的結(jié)果?？傊?，現(xiàn)有研究對(duì)精神癥狀的分類仍過于粗略，這使得其結(jié)果難以準(zhǔn)確反映靜息態(tài)腦電微狀態(tài)與患者精神癥狀之間的關(guān)系，進(jìn)一步細(xì)化精神癥狀可能有助于明確兩者的關(guān)系。

2.5 靜息態(tài)腦電微狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率的差異

靜息態(tài)腦電微狀態(tài)的地形圖拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是由大腦中不同神經(jīng)元的協(xié)調(diào)活動(dòng)所產(chǎn)生，其時(shí)間序列顯示了靜息狀態(tài)下大腦各神經(jīng)元活動(dòng)之間的快速切換，各個(gè)腦電微狀態(tài)類型之間的相互轉(zhuǎn)換代表著不同神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的激活順序，并體現(xiàn)在轉(zhuǎn)換概率上。早期研究表明，健康人群的靜息態(tài)腦電微狀態(tài)以C類向D類轉(zhuǎn)換為主，而精神分裂癥患者則以D類向C類轉(zhuǎn)換為主［50］。Tomescu等［43］進(jìn)一步研究顯示，健康人群的A類、B類、C類靜息態(tài)腦電微狀態(tài)向D類轉(zhuǎn)換的概率更高，而精神分裂癥患者卻表現(xiàn)為A類、B類、D類向C類轉(zhuǎn)換的概率更高，這或許是患者C類腦電微狀態(tài)增加和D類腦電微狀態(tài)減少的直接原因。此外，還有研究表明，首發(fā)精神分裂癥患者在接受藥物治療后，其A類和C類靜息態(tài)腦電微狀態(tài)向B類轉(zhuǎn)換的概率增加，而A類向C類轉(zhuǎn)換的概率減少［51］。由此可見，精神分裂癥患者靜息態(tài)腦電微狀態(tài)的轉(zhuǎn)換明顯偏離健康人群，這可能會(huì)引起大腦網(wǎng)絡(luò)的激活順序和大腦信息加工過程發(fā)生異常，并導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神癥狀和認(rèn)知障礙。

2.6 臨床治療對(duì)靜息態(tài)腦電微狀態(tài)的影響

研究表明，服用抗精神病藥物會(huì)對(duì)靜息態(tài)腦電微狀態(tài)產(chǎn)生直接影響［52］。與未服藥的精神分裂癥患者相比，接受抗精神病藥物治療的患者A類腦電微狀態(tài)的發(fā)生頻率和時(shí)間覆蓋率均較低，而B類腦電微狀態(tài)的平均持續(xù)時(shí)間更長、發(fā)生頻率和時(shí)間覆蓋率均更高［51］。與藥物治療有效的患者相比，治療無效組A類和D類腦電微狀態(tài)的平均持續(xù)時(shí)間更短，B類和C類腦電微狀態(tài)的發(fā)生頻率更高［48］。精神分裂癥患者在接受重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）治療后，隨著精神癥狀的改善，患者C類腦電微狀態(tài)的平均持續(xù)時(shí)間和發(fā)生頻率也減少［53-54］。既往研究表明，藥物治療和物理治療在控制精神癥狀的同時(shí)，也有助于改善患者的靜息態(tài)腦電微狀態(tài)異常，但由于相關(guān)研究較少，患者接受規(guī)范化治療后，隨著精神癥狀和認(rèn)知功能的改善，其靜息態(tài)腦電微狀態(tài)能否恢復(fù)到與健康人群相同的水平，有待進(jìn)一步探討。

3 小結(jié)與展望

精神分裂癥的診斷和評(píng)估仍然是臨床醫(yī)生面臨的重要問題之一，靜息態(tài)腦電微狀態(tài)為精神分裂癥的診療提供了具有潛在臨床價(jià)值的早期結(jié)果。靜息狀態(tài)下，精神分裂癥患者總是有著更多的C類腦電微狀態(tài)和更少的D類腦電微狀態(tài)，這使得靜息態(tài)腦電微狀態(tài)具有成為疾病內(nèi)表型的潛質(zhì)。雖然患者的精神癥狀與靜息態(tài)腦電微狀態(tài)之間的關(guān)系目前仍不明確，但可以肯定的是，治療前后患者靜息態(tài)腦電微狀態(tài)的變化是有意義的。國內(nèi)目前關(guān)于精神分裂癥患者靜息態(tài)腦電微狀態(tài)的研究較少，建議未來在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究，同時(shí)考慮不同疾病類型、精神癥狀以及病情嚴(yán)重程度對(duì)靜息態(tài)腦電微狀態(tài)結(jié)果的影響。