HBsAg（+） 彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后分析*

曾燕，李仁琴，馮薇臻，張智慧

646000 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院（曾燕、張智慧）；610041 成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科（李仁琴、馮薇臻、張智慧）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的感染仍然是一個全球性問題，其中中國作為一個乙肝的流行大國，約有9 300 萬例慢性感染患者，HBsAg 陽性率為7.18%［1］。HBV 具有嗜肝和嗜淋巴細(xì)胞的雙性，HBV 感染是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的嚴(yán)重危險因素，近年來的研究也證實HBV 感染與非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL）之間有密切關(guān)系，而彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）作為最常見的NHL（占比30% ～ 40%），HBsAg 陽性率最高［2-3］。HBsAg（+）DLBCL 具有獨(dú)特的臨床特點(diǎn)和預(yù)后，目前相關(guān)的大樣本報道較少，本研究回顧性分析四川省腫瘤醫(yī)院77 例HBsAg（+）DLBCL 患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后影響因素，以提高對HBsAg（+） DLBCL 患者人群的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析四川省腫瘤醫(yī)院2018 年1 月至2021 年4 月77 例HBsAg（+） DLBCL 患者的完整臨床資料。 包括：Hans 分型、年齡、性別、分期、體力狀況（ECOG 評分）、B 癥狀、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2-微球蛋白、血紅蛋白、Ki67、腫瘤累及部位、結(jié)外侵犯數(shù)目、淋巴結(jié)侵犯區(qū)域、IPI評分，以及有無脾臟侵犯、脾大、大包塊、胸腹腔積液、治療前及治療期間的肝功能指標(biāo)（白蛋白、球蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、乙肝兩對半、HBV-DNA。

1.2 診斷和分期

全部病例經(jīng)病理學(xué)確診DLBCL，其中73 例為DLBCL，非特指，3 例為原發(fā)中樞DLBCL，1 例為原發(fā)縱隔DLBCL。治療前所有患者均接受CT、MRI或者 PET/CT 以及骨穿檢查，評估疾病侵犯部位及范圍，采用Ann Arbor 分期系統(tǒng)進(jìn)行分期。

1.3 療效評估

療效評估標(biāo)準(zhǔn)參照2013 年版我國DLBCL 診斷與治療指南［4］。分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。

1.4 隨訪

采用查閱患者住院病歷、門診就診記錄和電話的方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2022 年9 月1日。無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）定義為自DLBCL 確診至PD、死亡或末次隨訪的時間間隔，總生存時間（overall survival，OS）定義為自DLBCL 確診至患者任何原因死亡或末次隨訪的時間間隔。76 例得到隨訪，其中1 例死亡但不知具體死亡時間，1 例完全失訪。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，Log-rank 檢驗進(jìn)行單因素生存分析，Cox 回歸模型進(jìn)行多因素分析，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

77 例HBsAg（+） DLBCL 患者中位發(fā)病年齡55（29 ～ 75）歲，其中26 例 （33.8%）＞ 60 歲。男性45例（58.4%），女性32 例（41.6%），男女比例1.4 : 1。77 例患者中，29 例（37.7%）結(jié)外侵犯≥2 處，32 例（41.6%）出現(xiàn)B 癥狀，35 例（45.5%）Ki-67 ≥80%，32 例（41.6%）淋巴結(jié)侵犯區(qū)域≥5 處，23 例（29.9%）表現(xiàn)為大包塊（≥7.5 cm），17 例脾臟受侵（22.1%），16 例（20.8%）合并胸腔或腹腔積液，13 例（16.9%）伴脾大，16 例（20.8%）為原發(fā)結(jié)外淋巴瘤。非生發(fā)中心來源（non-germinal center B-cell type，non-GCB）44 例（57.1%），GCB 來源33 例（42.9%）。51 例（66.2%）ECOG 評分0～1 分，26 例（33.8%）ECOG 評分2～4 分。Ann Arbor 分期I ～ II 期30 例（39%），III ～ IV 期47 例（61%）。42 例（54.5%）IPI評分0 ～ 2 分，35 例（45.5%）評分3 ～ 5 分。77 例患者中血紅蛋白 ＜ 120 g/L 21 例（27.3%），LDH 升高（ ＞ 250 U/L）37 例（48.1%），白蛋白 ＜ 40 g/L 39例（50.6%）。63 例患者檢測β2-微球蛋白，34 例（54%）升高。1 例患者未化療即死亡，其余患者化療期間49 例（64.5%）出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，27 例（35.5%）正常。77 例HBsAg （+） DLBCL 患者中大三陽3 例（3.9%），小三陽69 例（89.6%），其他5 例（6.5%）。75 例患者（97.4%）化療前行乙肝病毒DNA 實時熒光檢測，38 例（50.7%）正常，37 例（49.3%）HBVDNA ≥5.0E+002 IU/mL（表1）。

表1 HBsAg（+） DLBCL 患者的臨床特征Table 1．Clinical Features of Patients with HBsAg （+） DLBCL

2.2 治療前肝功能指標(biāo)檢測結(jié)果

77 例患者治療前中位白蛋白39.5（23.1 ～ 50.2）g/L，50.6%（39/77）白蛋白 ＜ 40 g/L。中位球蛋白28.1（18.7 ～ 50.2）g/L，5.2%（4/77）球蛋白偏高（＞ 40 g/L）。中位總膽紅素11（5.1 ～ 45）μmol/L，5.2%（4/77）總膽紅素增高（＞ 23 μmol/L）。中位直接膽紅素3.1（1.3 ～ 16.5） μmol/L，7.8%（6/77）直接膽紅素增高（＞ 6.84 μmol/L）。中位間接膽紅素7.7（3.2 ～ 35.5）μmol/L，5.2%（4/77）間接膽紅素增高（＞ 17μmol/L）。中位堿性磷酸酶80（30 ～ 971）U/L，28.6%（22/77）增高（＞ 100 U/L）。中位丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶27（4 ～ 142）U/L，29.9%（23/77）增高（＞ 40 U/L）。中位門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶30（13 ～ 166）U/L，37.7%（29/77）增高（＞ 35 U/L）。

2.3 治療方案

全部患者治療期間均使用恩替卡韋抗乙肝病毒治療。77 例患者中1 例未化療即死亡，76 例行全身化療，10 例（13.2%）化療周期 ＜ 4，66 例（86.8%）化療周期≥4?；煼桨? ～ 8 周期，采用以R-CHOP 為主的方案，59 例（77.6%）初治采用R-CHOP 的化療方案，2 例（2.6%）行CHOP 化療方案，其他方案15 例（19.7%），涉及R-DA-EPOCH、R-大劑量MTX 化療方案，以及R-CHOP 基礎(chǔ)上加入依托泊苷、澤布替尼、替莫唑胺、來那度胺。76 例患者中2 例行甲氨蝶呤和阿糖胞苷鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞轉(zhuǎn)移，5 例根據(jù)化療后包塊殘留情況行放療。

2.4 治療療效和總體生存

77例患者中36例CR（46.75%），34例PR（44.16%），4 例PD（5.19%），3 例SD（3.90%）。（CR+PR）視為有效，（SD+PD）視為無效，總有效率為90.9%。77例患者中2 例失訪，中位隨訪時間33（0 ～ 55）個月，18 例死亡，15 例因淋巴瘤死亡，2 例死于急性肝功能衰竭，1 例于隨訪期間合并肝癌死亡。75 例患者的1、2、3 年P(guān)FS 分別為 84.0%、77.8%、74.5%，1、2、3 年OS 分別為88.0%、79.3%、76.0%（圖1、2）。

圖1 75 例HBsAg（+）DLBCL 的PFS 曲線Figure 1．PFS of 75 HBsAg（+） DLBCL Patients

圖2 75 例HBsAg（+）DLBCL 的OS 曲線Figure 2．OS of 75 HBsAg（+） DLBCL Patients

2.5 預(yù)后影響因素

對75 例HBsAg（+）DLBCL 患者進(jìn)行單因素分析（表2），結(jié)果顯示年齡 ＞ 60 歲（P= 0.009/P= 0.002）、分期III ～ IV（P= 0.002/P= 0.001）、IPI 評分3 ～ 5 分（P= 0.002/P＜ 0.001）、結(jié)外侵犯≥2 處（P= 0.001/P= 0.001）、血紅蛋白 ＜ 120 g/L（P= 0.044/P= 0.024）、白蛋白 ＜ 40 g/L（P＜ 0.001/P＜ 0.001）、LDH ＞ 250 U/L（P= 0.002/P＜ 0.001）、化療周期0 ～ 3（P= 0.002/P= 0.001）是患者2 年P(guān)FS 和OS 的不良預(yù)后因素。多因素分析顯示年齡 ＞ 60 歲（P= 0.005/P= 0.001）、白蛋白 ＜ 40 g/L（P= 0.006/P= 0.010）和化療周期0 ～ 3（P= 0.004/P= 0.003）是PFS 和OS 的獨(dú)立危險因素（表3）。

表2 影響患者2 年P(guān)FS 和2 年OS 的單因素分析Table 2．Univariate Analysis of Factors Affecting 2-Year PFS and 2-Year OS

表3 影響患者PFS 和OS 的有統(tǒng)計學(xué)意義的多因素分析Table 3．Multivariate Analysis of Factors* Affecting PFS and OS

3 討 論

HBV 感染與B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin's lymphoma，B-NHL）之間呈正相關(guān)，感染者發(fā)生NHL 的風(fēng)險會比非感染者高出2～3 倍，以DLBCL為著［3，5］。與非感染患者相比，既往報道了HBsAg陽性患者一般發(fā)病較年輕，疾病分期較晚，脾臟受侵率高，IPI 評分更高，化療前肝功能異常率較高，常伴結(jié)外受累≥2 個，LDH 及β2-微球蛋白常升高等［6-11］。本研究患者中位發(fā)病年齡55 歲，66.2%的患者年齡小于60 歲，發(fā)病較年輕。III ～ IV 期占61%，脾臟受侵占22.1%，IPI 3 ～ 5 分占45.5%，結(jié)外侵犯≥2 處占37.7%，LDH 升高占48.1%，β2-微球蛋白升高占54%?；熐案喂δ苤笜?biāo)主要表現(xiàn)為堿性磷酸酶（28.6%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（29.9%）和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（37.7%）升高，多與HBV 現(xiàn)癥感染相關(guān)，化療期間也常出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高（64.5%）。以上各項占比較高，與既往研究結(jié)果類似。本研究中77 例患者主要為乙肝小三陽（89.6%），提示這類乙肝感染狀態(tài)與HBV 相關(guān)性DLBCL 的發(fā)生可能存在一定相關(guān)性，與羅瞾等［11］的研究結(jié)果相符。由于表面抗原陽性，出現(xiàn)HBV-DNA ≥5.0E+002 IU/ml（49.3%）的比例也較高，抗病毒治療是必要的。

目前關(guān)于HBV 導(dǎo)致DLBCL 的發(fā)病機(jī)制有不同說法。慢性抗原刺激模型中，有研究提出HBV 可感染B 淋巴細(xì)胞，HBV 相關(guān)的DLBCL 可能由HBV抗原選擇的B 細(xì)胞引起［12-13］。而Ren 等［14］通過全面的基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)抗原無關(guān)機(jī)制與HBV 相關(guān)淋巴瘤的發(fā)生相關(guān)。此外NHL 組織中檢測到病毒抗原和HBV-DNA，以及發(fā)現(xiàn)HBV 整合是NHL 的常見現(xiàn)象［15］，是另一種可以解釋的機(jī)制。

DLBCL 目前標(biāo)準(zhǔn)的一線治療為R-CHOP 方案，其中抗CD20 單克隆抗體、蒽環(huán)類藥物及激素類都具有高HBV 再激活風(fēng)險，特別是利妥昔單抗為代表的CD20 單抗報道最多［16-17］。高效低耐藥的核苷類抗病毒藥物，以恩替卡韋為代表，因可降低HBV 再激活和HBV 相關(guān)肝炎的發(fā)生率，已經(jīng)廣泛用于伴HBV 感染的淋巴瘤患者［18］?？共《局委熃ㄗh整個化療期間及結(jié)束治療后持續(xù)至少1 年。本研究中所有患者治療期間均行恩替卡韋抗病毒治療，隨訪結(jié)束時2 例死于急性肝功能衰竭，1 例后期合并肝癌死亡，可能與患者依從性較差，出院后未繼續(xù)抗病毒治療，發(fā)生肝炎病毒再激活相關(guān)。HBV 現(xiàn)癥感染是HBV 再激活的高危因素，未行預(yù)防性抗病毒治療的患者與預(yù)防性治療患者對比，HBV 再激活率增高，而HBV 再激活可能會導(dǎo)致化療周期延長，增加腫瘤進(jìn)展風(fēng)險，從而縮短患者總體生存時間［9，19］。

關(guān)于預(yù)后，Nuersulitan等［18］納入128例HBsAg（+），421 例HBsAg（-）DLBCL 患者，中位隨訪時間58.4 個月，5 年P(guān)FS 和OS 分別為75.7%vs80.7%（P= 0.60）和74.7%vs71.8%（P= 0.45）。Yamauchi 等［20］分析116 名HBsAg（+）和278 名HBsAg（-）DLBCL 患者，4 年P(guān)FS 率為66.8%vs73.7%（P= 0.321）， 4 年OS 率為77.5%vs82.2%（P= 0.330）。Chen 等［6］分析127例HBsAg（+），293 例HBsAg（-）DLBCL 患者，3 年OS 率為73.6%vs70.2%，5 年OS 率為63.0%vs65.6%（P= 0.577）。上訴研究中HBsAg（+）和HBsAg（-）患者生存時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，也有研究報道HBsAg（+）DLBCL 患者具有顯著更低的生存率，與HBsAg（-）患者相比，5 年P(guān)FS 率47.2%vs60.7%（P= 0.013），5年OS 率57.2%vs73.5%（P＜ 0.001）［8］。本研究中75例患者的1、2、3 年P(guān)FS 分別為84.0%、77.8%、74.5%，1、2、3 年OS 分別為 88.0%、79.3%、76.0%，3 年OS 與Chen 等［6］的研究結(jié)果相似，由于沒有納入HBsAg（-）患者，故沒有進(jìn)行兩者預(yù)后比較。結(jié)合既往研究結(jié)果［6，8-11，18，20］，多數(shù)研究支持HBsAg（+）DLBCL 患者和HBsAg（-）患者預(yù)后無顯著差異。

對于HBsAg（+） DLBCL 是否具有獨(dú)特的預(yù)后特點(diǎn)，Chen 等［6］發(fā)現(xiàn)年齡大于60 歲、疾病晚期、有B 癥狀、LDH 升高、脾臟受累以及MYC 和BCL2 雙重表達(dá)、未聯(lián)合利妥昔單抗預(yù)后較差。單麗珠等［21］發(fā)現(xiàn)年齡大于60 歲、分期III ～ IV 期、IPI 評分中高危、男性、B 癥狀、肝脾受累、β2-微球蛋白升高與預(yù)后差有關(guān)。李曉利等［22］發(fā)現(xiàn)分期III ～ IV 期、B 癥狀、β2-微球蛋白升高、未聯(lián)合利妥昔單抗、未聯(lián)合放療預(yù)后較差。本研究對75 例HBsAg（+） DLBCL患者進(jìn)行單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡 ＞ 60 歲、分期III ～ IV 期、IPI 評分3 ～ 5 分、結(jié)外侵犯≥2 處、血紅蛋白 ＜ 120 g/L、白蛋白 ＜ 40 g/L、LDH ＞ 250 U/L、化療周期0 ～ 3 是患者PFS 和OS 的不良預(yù)后因素。多因素分析提示年齡 ＞ 60 歲、白蛋白 ＜ 40 g/L、化療周期0 ～ 3 是PFS 和OS 的獨(dú)立危險因素，治療前和治療期間轉(zhuǎn)氨酶異常與患者預(yù)后無關(guān)。本研究及上述既往研究均未發(fā)現(xiàn)肝功能相關(guān)指標(biāo)對預(yù)后的影響，這可能與治療期間規(guī)范進(jìn)行抗HBV 治療，有效防止由于HBV 再激活引起嚴(yán)重肝功能障礙影響患者生存相關(guān)。

綜上所述， HBsAg（+） DLBCL 患者具有發(fā)病年齡較低，分期較晚，IPI 評分較高、化療前及化療期間易出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的臨床特點(diǎn)，在標(biāo)準(zhǔn)一線治療期間聯(lián)合抗乙肝病毒治療可以獲得較好的總體生存率。但本研究分析的樣本量較少，存在一定局限性，仍需前瞻性、多中心、大樣本病例的研究進(jìn)行驗證。

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