血紅蛋白水平對老年男性住院患者預后影響的回顧性隊列研究

鄭鵬飛,敖強國,程慶礫*

(1解放軍醫(yī)學院,北京 100853;中國人民解放軍總醫(yī)院:2國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心,3第二醫(yī)學中心腎臟病科,北京 100853)

貧血在老年人群中常見,老年人貧血的總患病率為10%～24%,院內老年患者貧血患病率高達40%。貧血患病率隨著年齡的增長而增加,≥80歲男性患病率超過50%[1]。貧血與眾多疾病的發(fā)生、發(fā)展相關,顯著增加了老年患者的死亡風險[1,2]。貧血是慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)患者,尤其是老年CKD患者最為常見并發(fā)癥之一。受衰老及多病共存等因素的影響,貧血可進一步降低老年CKD患者的生活質量,增加其心腦血管疾病以及死亡的風險[3,4]。為改善預后,美國國家腎臟基金會腎臟病預后質量倡議(kidney disease outcomes quality initiative, KDOQI)指南建議CKD患者最佳血紅蛋白范圍為110～120g/L[5],但該標準在老年腎功能不全患者中的運用尚存在著較大的爭議。本研究擬通過回顧性隊列分析的方式,探討住院老年男性患者血紅蛋白(hemoglobin,Hb)水平與全因死亡及急性心肌梗死的關系,并分析老年男性腎功能不全患者的最佳Hb區(qū)間,為臨床老年腎功能不全人群選擇合適的Hb治療水平提供依據(jù)。

1 對象及方法

1.1 研究對象

選擇2008年1月至2010年12月于中國人民解放軍總醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心住院的1623例老年男性患者為研究對象。年齡為60～95(81.1±11.0)歲。根據(jù)Hb水平將患者分成4個組:Hb≤110g/L組413例、110g/L130g/L組830例。根據(jù)入院時基線腎功能水平,將患者分為腎功能不全組[eGFR<60ml/(min·1.73m2)]357例和腎功能正常組[eGFR≥60ml/(min·1.73m2)]1266例。納入標準:年齡60～95歲。排除標準:(1)入院前1個月內發(fā)生急性失血或接受過升紅細胞治療;(2)臨床數(shù)據(jù)資料不完整。

1.2 方法

利用病歷檢索系統(tǒng)查找患者的病歷資料。一般資料:性別、年齡、體質量指數(shù)(body mass index,BMI)及入院第二天晨起空腹平臥狀態(tài)的血壓等。實驗室檢查項目:血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、紅細胞計數(shù)(red blood cell count,RBC)及血小板(platelet,PLT)等血常規(guī)指標;葡萄糖、白蛋白、尿素、肌酐、尿酸、鉀、鈉、氯、鈣、磷、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)等血液生化指標。

以下指標通過計算獲得:平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)=(收縮壓+2×舒張壓)/3;BMI=體質量(kg)/身高(m)2;使用基于血清肌酐的慢性腎臟病流行病合作研究公式[6,7]計算估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR):eGFR=141×(血清肌酐濃度/0.9)a×(0.993)年齡(a:當血清肌酐≤0.7mg/dl=-0.411;當血清肌酐>0.7mg/dl=-1.209)。

1.3 觀察指標

觀察終點事件為5年內發(fā)生的全因死亡以及急性心肌梗死。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 不同Hb水平患者一般資料比較

4組患者年齡、BMI、MAP、Hb、RBC、PLT、血糖,血清白蛋白、尿素、肌酐、血鉀、血鈉、血氯、磷離子,NT-proBNP、TC、TG、HDL、LDL及eGFR比較,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05;表1)。

表1 不同Hb水平患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data between patients with different Hb levels

2.2 不同Hb水平患者不良終點事件的Kaplan-Meier生存曲線分析

在5年隨訪期內,共有617例(38.0%)患者發(fā)生全因死亡,254例(15.7%)患者發(fā)生急性心肌梗死。不同Hb組全因死亡及急性心肌梗死發(fā)生情況詳見表2。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示,Hb>130g/L組累計全因死亡率及急性心肌梗死發(fā)生率最低,Hb≤110g/L組累計全因死亡率及急性心肌梗死發(fā)生率最高,組間兩兩比較log-rank檢驗差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05;圖1,圖2)。

圖1 不同Hb水平患者累計生存率的Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curve for cumulative survival rate of patients with different Hb levels Hb: hemoglobin.

圖2 不同Hb水平患者累計急性心肌梗死發(fā)生率的Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curve for cumulative incidence of acute myocardial infarction in patients with different Hb levels Hb: hemoglobin.

表2 不同Hb水平患者終點事件的發(fā)生情況Table 2 Occurrence of endpoint events in patients with different Hb levels [n(%)]

2.3 不同Hb水平對腎功能不全組患者不良終點事件的Cox比例風險回歸分析

在腎功能不全組中,校正了年齡、BMI、MAP、RBC、PLT、血糖、白蛋白、尿素、尿酸、血清電解質、血脂及NT-proBNP后,Cox風險回歸模型森林圖分析顯示:與Hb≤110g/L組比較,120g/L130g/L組(HR=0.46,95%CI0.24～0.87,P=0.017)患者全因死亡風險顯著降低(圖3)。與Hb≤110g/L組比較,120g/L

圖3 不同Hb水平對腎功能不全患者全因死亡影響的Cox風險回歸分析森林圖Figure 3 Cox risk regression analysis forest plot of impact of hemoglobin levels on all-cause mortality in patients with renal insufficiencyHb: hemoglobin; BMI: body mass index; MAP: mean arterial pressure; RBC: red blood cell; PLT: platelet; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; TC: total cholesterol; TG: triglyceride; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol.

圖4 不同Hb水平對腎功能不全患者急性心肌梗死影響的Cox風險回歸分析森林圖Figure 4 Cox risk regression analysis forest plot of impact of hemoglobin levels on acute myocardial infarction in patients with renal insufficiencyHb: hemoglobin; BMI: body mass index; MAP: mean arterial pressure; RBC: red blood cell; PLT: platelet; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; TC: total cholesterol; TG: triglyceride; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol.

3 討 論

貧血是老年人常見疾病,尤其是在老年男性中。貧血或較低的Hb水平可直接增加老年男性患者全因死亡及心血管事件發(fā)生風險[8]。貧血患者還存在營養(yǎng)不良、潛在慢性疾病以及炎癥狀態(tài)等,也會增加老年人群的不良事件發(fā)生風險[9]。貧血和Hb濃度的下降可降低氧運輸,增加全身血管阻力,從而顯著影響組織灌注及炎癥狀態(tài),導致血液黏度改變,進而影響血流動力學[10-12]。此外,慢性貧血狀態(tài)會使每搏輸出量增加、心率加快,從而導致左心室擴大、心肌重塑和心肌功能受損,最終增加心血管事件發(fā)生的風險[13]。有研究發(fā)現(xiàn),老年男性Hb閾值>139g/L時,患者的臨床預后最好[14]。本研究Kaplan-Meier生存曲線顯示,Hb>130g/L組患者累計全因死亡率及急性心肌梗死發(fā)生率最低,Hb≤110g/L組累計全因死亡率及急性心肌梗死發(fā)生率最高,提示較低的Hb水平是老年男性不良結局的影響因素,這與既往研究結論基本一致[9]。

腎性貧血或腎功能不全低Hb水平是發(fā)生心血管事件和死亡的危險因素,其機制包括外周組織和心肌組織缺血增加、促炎細胞因子水平升高、促紅細胞生成素抵抗、心肌重塑、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮和腎素-血管緊張素-醛固酮軸過度以及液體超載等[15]。有隨機對照試驗證明使用促紅細胞生成劑適度提高Hb水平,可降低心血管事件和死亡的發(fā)生風險并提高生活質量[16]。但有關腎功能不全時高Hb水平是否產(chǎn)生臨床不良結局尚存在爭議。一項關于慢性腎功能不全時促紅細胞生成素應用的meta分析顯示,相較于低Hb目標值,高Hb患者的中風風險、血管通路血栓和高血壓惡化明顯增加,但全因死亡率、嚴重的心血管疾病以及致命和非致命心肌梗死發(fā)生風險未有顯著差異[17]。此外,老年人隨著年齡的增長腎功能逐步下降,促紅細胞生成素分泌逐步減少,可能導致老年人對低Hb水平的耐受性增強。因此,較高的Hb水平不一定改善老年人的生活質量及生存率[18]。鑒于此,2000年改善全球腎臟病預后組織(kidney disease: improving global outcomes,KDIGO)和日本指南中將腎功能不全患者的目標Hb值定為110～120g/L[19,20],2006年KDOQI指南也建議Hb應維持在110～130g/L。本研究對腎功能不全患者進行的Cox比例風險回歸模型森林圖顯示:Hb>120g/L和全因死亡低風險相關;120g/L

本研究存在一些局限性。首先,這是一項回顧性研究設計,無法確定Hb或腎功能水平與急性心肌梗死以及全因死亡率之間的因果關系。其次,受制于樣本量,未納入女性患者,無法得出Hb水平對全體人群預后影響的結論。最后,所有數(shù)值均為基線時測量,但患者用藥情況復雜,無法討論相關因素對Hb濃度及預后的影響。

綜上,老年男性患者較高的Hb水平可降低全因死亡率及急性心肌梗死發(fā)生率。當患有腎功能不全時,存在最佳的Hb區(qū)間。Hb>120g/L和全因死亡低風險相關,120g/L