冠心病患者新發(fā)惡性腫瘤情況及其與全因死亡的相關(guān)性

趙亞偉,王溢豪,朱紹寧,李小龍,孫志軍,陳韻岱,胡舜英*

(1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心心血管病醫(yī)學(xué)部,北京 100142;中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院:2研究生院,3第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科,北京 100853)

冠心病是目前世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的心血管疾病之一[1],腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病之一。近年來(lái),越來(lái)越多的研究顯示,冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化性疾病與腫瘤不僅存在共同的危險(xiǎn)因素,亦存在相關(guān)的分子機(jī)制,兩類疾病常常在同一個(gè)體中共存[2,3]。腫瘤患者患動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[4],同時(shí),動(dòng)脈粥樣硬化患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也明顯升高[5]。另外,冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度也與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重的患者,腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。腫瘤已成為冠心病患者較常見(jiàn)的共病之一[2,5,7]。目前,我國(guó)關(guān)于冠心病患者新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率如何,尚缺少相關(guān)數(shù)據(jù);且在既往冠心病相關(guān)的臨床研究中,通常排除了腫瘤患者。腫瘤在冠心病長(zhǎng)期預(yù)后中的作用并未得到重視,相關(guān)研究較少,在冠心病患者的長(zhǎng)期管理中,是否應(yīng)該加強(qiáng)腫瘤的篩查及管理也未形成共識(shí)。因此,有必要明確真實(shí)世界中在冠心病常規(guī)治療的前提下我國(guó)冠心病患者的新發(fā)惡性腫瘤情況,以及冠心病患者新發(fā)腫瘤對(duì)冠心病患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響,從而為優(yōu)化冠心病患者的長(zhǎng)期管理、進(jìn)一步改善患者預(yù)后提供依據(jù)。基于此,本研究旨在探討冠心病患者新發(fā)惡性腫瘤情況及其與全因死亡的相關(guān)性,報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

根據(jù)既往文獻(xiàn)中的心血管疾病全因死亡發(fā)生情況,估計(jì)樣本量為3700例,考慮最大失訪率為20%,最終樣本量為4625例。檢索2011年1月1日至2015年12月31日在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科住院行冠狀動(dòng)脈造影的患者24090例,根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn),通過(guò)SPSS 25.0隨機(jī)抽取冠狀動(dòng)脈造影及臨床證據(jù)符合診斷冠心病的患者共4625例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～85歲;(2)首次行冠狀動(dòng)脈造影,結(jié)合臨床證據(jù)明確診斷冠心病;(3)同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有腫瘤病史;(2)因嚴(yán)重出血傾向或凝血障礙等疾病不能接受冠心病規(guī)范治療。本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫審第S2020-255-01號(hào))。

1.2 方法

本研究為一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,對(duì)納入人群進(jìn)行電話隨訪,隨訪內(nèi)容包括全因死亡及時(shí)間、腫瘤發(fā)生情況及時(shí)間等。隨訪截止時(shí)間2021年12月31日。

受試者或家屬報(bào)告患者出院后明確診斷腫瘤則定義為新發(fā)腫瘤,家屬報(bào)告患者死亡定義為死亡。2次電話隨訪均未成功定義為失訪。根據(jù)隨訪結(jié)局有無(wú)發(fā)生死亡,分為生存組和死亡組。

本研究從醫(yī)院病例檔案系統(tǒng)中提取入選患者的基線資料和統(tǒng)計(jì)特征,具體如下。(1)一般情況:性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、飲酒史、冠心病家族史及腫瘤家族史;(2)合并疾病:高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、陳舊性心肌梗死及腦卒中;(3)冠心病分類:穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)、ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)等;(4)冠狀動(dòng)脈造影情況:左主干(left main,LM)、左前降支(left anterior descending,LAD)、左回旋支(left circumflex branch,LCX)、右冠狀動(dòng)脈(right coronary artery,RCA)、有無(wú)行支架植入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI),并根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果計(jì)算Gensini評(píng)分(本研究中患者的冠狀動(dòng)脈Gensini評(píng)分的中位數(shù)為20分,故以20分為截點(diǎn),>20分為冠狀動(dòng)脈病變重度患者,≤20分為冠狀動(dòng)脈病變輕度患者);(5)血常規(guī):血小板、血紅蛋白及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR);(6)血脂情況:低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HLD-C);(7)凝血情況:凝血酶原活動(dòng)度、血漿纖維蛋白原、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值;(8)肝腎功能:尿素氮、尿酸、肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST);(9)心功能相關(guān):左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、肌鈣蛋白T(troponin T,TnT)、血清腦利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 冠心病患者全因死亡及新發(fā)惡性腫瘤發(fā)生情況

本研究主要以電話形式完成隨訪,隨訪患者4625例,成功隨訪3720例(80.4%),中位隨訪時(shí)間為9(8,10)年。其中新發(fā)惡性腫瘤150例(粗發(fā)生率4.0%),死亡335例(粗發(fā)生率9.0%)。

本研究中冠心病患者新發(fā)惡性腫瘤的類型前三位是肺癌36例(24.0%)、胃癌18例(12.0%)、乳腺癌12例(8.0%)。在死亡的335例冠心病患者中,新發(fā)惡性腫瘤40例(11.9%),生存的冠心病患者中新發(fā)惡性腫瘤110例(3.3%),2組新發(fā)腫瘤發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 冠心病患者臨床特征

本研究年齡≤65歲2771例(74.5%),男性2652例(71.3%),BMI≥24kg/m22515例(67.6%),UA 2191例(58.9%),NSTEMI 644例(17.3%),穩(wěn)定型心絞痛182例(4.9%),STEMI 78例(2.1%),LAD 2116例(56.9%),RCA 1320例(35.5%),LCX 1183例(31.8%),PCI患者1756例(47.2%);合并疾病中居前三位的是高血壓病2287例(61.5%)、高脂血癥1819例(48.9%)及糖尿病1012例(27.2%),LVEF≥50%的患者3441例(92.5%)。

死亡組和生存組患者的年齡≤65歲、BMI≥24kg/m2、LM、LAD、LCX、RCA、Gensini(>20分)比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);患者合并高血壓、高血脂、腎功能不全、氣管炎/肺氣腫比例,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);同時(shí),2組患者的血紅蛋白水平、NLR、TG、凝血酶原活動(dòng)度、血漿纖維蛋白原、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、尿素氮、肌酐、ALT、LVEF、TnT、BNP比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。其他一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 冠心病患者死亡組與生存組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between death group and survival group of patients with CAD

2.3 發(fā)生腫瘤的冠心病患者與未發(fā)生腫瘤的冠心病患者生存狀態(tài)比較

通過(guò)Kaplan-Meier曲線,對(duì)發(fā)生腫瘤的冠心病患者與未發(fā)生腫瘤的冠心病患者累積生存率進(jìn)行對(duì)比。Log-rank檢驗(yàn)顯示,在隨訪時(shí)間內(nèi),發(fā)生腫瘤的冠心病患者的累積生存率顯著低于未發(fā)生腫瘤的冠心病患者(P<0.001;圖1)。

圖1 無(wú)新發(fā)腫瘤的冠心病組與新發(fā)腫瘤的冠心病組的生存趨勢(shì)比較Figure 1 Comparison of survival trends between coronary heart disease patients without new tumors and with new tumors

2.4 新發(fā)惡性腫瘤與冠心病患者全因死亡的相關(guān)性

采用Cox回歸分析探究新發(fā)惡性腫瘤與冠心病患者全因死亡的相關(guān)性,單因素Cox回歸顯示冠心病患者新發(fā)惡性腫瘤與冠心病患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(HR=3.507,95%CI2.197～5.598;P<0.001);在經(jīng)過(guò)不同水平的校正后,冠心病患者新發(fā)惡性腫瘤與冠心病患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著相關(guān)(P<0.001);在校正了全部相關(guān)因素后,冠心病患者新發(fā)惡性腫瘤與冠心病患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(HR=3.815,95%CI2.362～6.164,P<0.001;表2)。

表2 新發(fā)惡性腫瘤對(duì)冠心病患者全因死亡影響Table 2 Influence of newly diagnosed malignant tumors on all-cause death in patients with coronary heart disease

3 討 論

近年來(lái),腫瘤心臟病學(xué)的發(fā)展日益引起人們重視,腫瘤相關(guān)的心血管疾病的研究在國(guó)內(nèi)外亦取得快速進(jìn)展[9-11]。冠心病和腫瘤二者均對(duì)人類健康有巨大威脅,二者在同一個(gè)體中存在,對(duì)疾病的診斷、治療以及預(yù)后都會(huì)造成很大影響,腫瘤與冠心病的共病研究對(duì)改善患者的預(yù)后具有重要意義[3]。研究顯示,冠心病與腫瘤具有相關(guān)性,冠心病患者腫瘤發(fā)生率明顯高于非冠心病患者,多種動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者的腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于單一動(dòng)脈粥樣硬化的患者,動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度在癌癥發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[5,12]。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中,動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的新發(fā)腫瘤發(fā)病率是非動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的2倍以上[13]。日本的一項(xiàng)研究顯示,冠心病患者中隨訪2.8年新發(fā)惡性腫瘤的粗發(fā)生率為5%[14]。我國(guó)冠心病患者新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道,本研究中位隨訪時(shí)間為9年,冠心病患者新發(fā)惡性腫瘤為4.0%,低于日本的相關(guān)研究,未來(lái)有必要在更大樣本量的前瞻性研究中進(jìn)一步明確我國(guó)冠心病患者新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生情況。

關(guān)于冠心病患者長(zhǎng)期管理及預(yù)后,目前主要聚焦于冠心病二級(jí)預(yù)防[15]。在冠心病患者的長(zhǎng)期管理策略中,是否需要加強(qiáng)腫瘤篩查及如何進(jìn)行管理,并未得到重視。本研究納入的患者在住院期間接受了規(guī)范的冠心病治療,出院后,絕大多數(shù)的患者仍繼續(xù)服用阿司匹林、他汀等藥物,研究結(jié)果顯示在隨訪成功的全部冠心病患者中新發(fā)惡性腫瘤的粗發(fā)生率為4.0%,但在死亡的冠心病患者中新發(fā)惡性腫瘤的粗發(fā)生率達(dá)到了11.9%,提示新發(fā)惡性腫瘤在冠心病患者的長(zhǎng)期預(yù)后中可能起著重要的作用;Cox回歸分析進(jìn)一步明確了新發(fā)惡性腫瘤顯著增加冠心病患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn),新發(fā)惡性腫瘤與冠心病患者遠(yuǎn)期預(yù)后顯著相關(guān)。新發(fā)惡性腫瘤增加冠心病患者死亡風(fēng)險(xiǎn),可能與如下原因有關(guān):(1)冠心病患者中惡性腫瘤發(fā)生率較普通人群增加,增加患者因腫瘤原因死亡的概率[5];(2)腫瘤的發(fā)生發(fā)展增加冠心病患者心血管事件,提高患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[16];(3)冠心病與腫瘤共存于同一個(gè)體,無(wú)論是對(duì)于冠心病,還是對(duì)于腫瘤,治療干預(yù)難度增大,進(jìn)一步惡化患者預(yù)后[16]。

本研究存在一些局限性。作為回顧性隊(duì)列研究,隨訪時(shí)間跨度大,腫瘤的病理類型、分期以及心血管結(jié)局事件等難以全面收集,無(wú)法進(jìn)一步探究不同腫瘤對(duì)冠心病患者預(yù)后的影響情況,未來(lái)需要通過(guò)前瞻性及多中心臨床研究進(jìn)一步明確冠心病患者新發(fā)惡性腫瘤對(duì)冠心病患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

綜上,本研究首次觀察了中國(guó)冠心病患者惡性腫瘤發(fā)生情況,并顯示冠心病患者新發(fā)惡性腫瘤是冠心病患者長(zhǎng)期生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示冠心病患者在長(zhǎng)期的管理中,可能需要注意加強(qiáng)腫瘤的篩查和適當(dāng)?shù)墓芾?以提高冠心病患者的長(zhǎng)期生存。