磁共振DWI技術(shù)對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合放射治療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值＊

何晨曦 王 偉, 馮會(huì)玉 孟凡然 孟少林 徐 偉 高 飛

1.河北省涿州市醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 (河北 涿州 072750)

2.河北一洲腫瘤醫(yī)院放療科 (河北 涿州 072759)

腦膠質(zhì)瘤(Brain glioma，BG)是顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤中最好發(fā)的惡性腫瘤，具有治愈率低、復(fù)發(fā)率高、死亡率高的特點(diǎn)[1]。目前，手術(shù)切除仍是治療BG的首選方式，但由于BG浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，手術(shù)難以徹底切除病灶，術(shù)后即使輔以放化療、分子靶向治療等治療，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍較高[2-3]。因此，探索簡(jiǎn)便、敏感、特異的影像學(xué)方法及定量指標(biāo)評(píng)價(jià)BG術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，爭(zhēng)取早期針對(duì)性治療，提高患者無(wú)進(jìn)展生存率具有重要臨床價(jià)值。磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是測(cè)量體內(nèi)水分子擴(kuò)散的無(wú)創(chuàng)功能成像技術(shù)之一，表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coeficient，ADC)表示真實(shí)活組織水分子彌散情況，反映組織病理和生理變化[4]。已有研究報(bào)道，ADC值在BG術(shù)后復(fù)發(fā)鑒別診斷中具有良好應(yīng)用價(jià)值[5]。BG術(shù)后瘤周水腫是常見(jiàn)并發(fā)癥，主要有兩個(gè)形成因素，術(shù)前瘤周水腫和手術(shù)引起水腫，含大量浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞，與患者預(yù)后密切相關(guān)[6-7]。研究顯示，ADC值可反映BG瘤周水腫內(nèi)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)情況[8]，而關(guān)于瘤周水腫ADC對(duì)BG術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存的預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床鮮有研究。基于此，本研究嘗試探討不同方法測(cè)量的BG術(shù)后瘤周水腫不同的ADC值對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合放射治療BG術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存的預(yù)測(cè)價(jià)值，以此評(píng)估BG術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存率，為臨床防治提供理論依據(jù)。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年4月至2020年4月我院BG患者86例進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)手術(shù)和病理確診為BG；首次治療；病理學(xué)、影像學(xué)檢查資料完整；術(shù)后均接受貝伐珠單抗聯(lián)合放射治療；術(shù)后存在瘤周水腫；隨訪記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：體內(nèi)有磁鐵類(lèi)物質(zhì)；精神心理異常；妊娠或哺乳期女性。

1.2 方法(1)資料收集：包括年齡、性別、腫瘤部位、病理分級(jí)、組織學(xué)類(lèi)型。(2)術(shù)后1 d行瘤周水腫區(qū)(瘤腔周緣以外≤1 cm之內(nèi)的區(qū)域)MRI檢查：GE HDXT 3.0T超導(dǎo)磁共振檢查設(shè)備，高分辨率八通道頭相控線圈，檢查序列包括磁共振平掃、常規(guī)增強(qiáng)及DWI。DWI檢查序列：平面回波脈沖(EPI)序列TR/TE=4800/75，b值=0和1000 s/mm2，3個(gè)垂直平面的擴(kuò)散梯度，層間距1 mm，層厚6.5 mm，矩陣160×160，掃描范圍24 cm×24 cm。DWI圖像傳至GEAW2.0后處理工作站，由1名放射科副主任以上醫(yī)師在ADC圖上放置感興趣區(qū)域(ROI)，通過(guò)functool軟件自動(dòng)計(jì)算ADC值，包括ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax。rADCmean=患側(cè)ADCmean值/對(duì)側(cè)鏡像正常腦實(shí)質(zhì)ADCmean值。(3)治療方法：均行顯微鏡下開(kāi)顱腦腫瘤切除術(shù)，術(shù)后2～4周進(jìn)行放療，西門(mén)子PRIMUS-M型直線加速器6 mV-X線適形放療，原發(fā)灶外放2.5 cm放療，常規(guī)分割DT 2.0 Gy/f，DT 40 Gy/20 f/28 d，縮野原發(fā)灶外放1.0 cm局部加量，DT 20 Gy/10 f/14 d，總劑量DT 60 Gy/30 f/42 d。同時(shí)給予貝伐珠單抗(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190040，100mg:4mL)5～10 mg/kg，靜滴，1次/2～3周，持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)數(shù)資料以率表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用()表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)；影響因素采用Logistic回歸分析；預(yù)測(cè)價(jià)值采用受試者工作特征(Receiver operating characteristic curve，ROC)曲線分析，獲取AUC、置信區(qū)間、敏感度、特異度及cut-off值，聯(lián)合預(yù)測(cè)實(shí)施Logistic二元回歸擬合，返回預(yù)測(cè)概率logit(p)作為獨(dú)立檢驗(yàn)變量。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床資料患者ADC mean、rADC mean、ADC min、ADC max值比較不同年齡、年齡、腫瘤部位、組織學(xué)類(lèi)型患者ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；Ⅳ級(jí)BG患者ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值低于Ⅲ級(jí)BG患者(P＜0.05)；有浸潤(rùn)的BG患者ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值低于無(wú)浸潤(rùn)的BG患者(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同臨床資料患者ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值(×10-3mm2/s)

2.2 進(jìn)展組與未進(jìn)展組ADC mean、rADC mean、ADC min、ADC max值86例腦膠質(zhì)瘤患者，術(shù)后1年進(jìn)展28例，無(wú)進(jìn)展58例，無(wú)進(jìn)展生存率67.44%(58/86)。進(jìn)展組ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值均低于未進(jìn)展組(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 進(jìn)展組與未進(jìn)展組ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值(×10-3mm2/s)

2.3 ADC mean、rADC mean、ADC min、ADC max值與BG術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存的相關(guān)性以BG患者術(shù)后生存情況為因變量(未進(jìn)展賦值為0，進(jìn)展賦值為1)，以ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值為自變量(＜均值賦值為0，≥均值賦值為1)，納入Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示，ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值降低均是進(jìn)展危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值與BG術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存的相關(guān)性

2.4 ADC mean、rADC mean、ADC min、ADC max值對(duì)BG術(shù)后進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值以進(jìn)展組ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值作為陽(yáng)性樣本，以未進(jìn)展組ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADC max值作為陰性樣本，繪制各指標(biāo)預(yù)測(cè)BG術(shù)后進(jìn)展的ROC曲線，結(jié)果顯示，ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值預(yù)測(cè)BG術(shù)后進(jìn)展的AUC分別為0.776、0.773、0.821、0.795；應(yīng)用SPSS軟件的聯(lián)合應(yīng)用ROC理論模式，構(gòu)建各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的ROC模型，結(jié)果顯示，聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC值0.857，大于單獨(dú)預(yù)測(cè)(P＜0.05)。見(jiàn)圖1、表4。

圖1 ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值預(yù)測(cè)BG術(shù)后進(jìn)展的ROC曲線。圖2 術(shù)后1月。圖3 術(shù)后1年。

表4 ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值對(duì)BG術(shù)后進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.5 進(jìn)展組中Ⅳ級(jí)、Ⅲ級(jí)BG患者ADC mean、rADC mean、ADCmin、ADC max值及典型病例進(jìn)展組中，Ⅳ級(jí)BG 20例，Ⅲ級(jí)BG 8例。進(jìn)展組中Ⅳ級(jí)、Ⅲ級(jí)BG患者ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表5。患者，男，38歲，左側(cè)額葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO Ⅳ級(jí))術(shù)后1月進(jìn)行DWI技術(shù)檢查(圖 2)ADC圖：ADCmean為0.88x10-3mm2/s，rADCmean為1.25，ADCmin為0.72x10-3mm2/s，ADCmax為1.16x10-3mm2/s，患者ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值聯(lián)合提示腫瘤易進(jìn)展，患者術(shù)后1年復(fù)查，腫瘤進(jìn)展(圖 3)。

表5 進(jìn)展組中Ⅳ級(jí)、Ⅲ級(jí)BG患者ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值(×10-3mm2/s)

3 討論

雖然有很多因素均可對(duì)BG進(jìn)展產(chǎn)生影響，如手術(shù)方式、放療等，但累積資料表明，進(jìn)展BG位于初診瘤體周邊2 cm范圍內(nèi)達(dá)80%[9-10]。由此可見(jiàn)，多數(shù)BG進(jìn)展極可能是瘤周水腫內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞引起。BG術(shù)后瘤周水腫內(nèi)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為可能是術(shù)后進(jìn)展的重要因素。

磁共振檢查具有軟組織分辨率高、多參數(shù)、多平面、多種功能成像等優(yōu)點(diǎn)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像檢查的首選。DWI利用水分子布朗運(yùn)動(dòng)的特性，監(jiān)測(cè)水分子擴(kuò)散并轉(zhuǎn)換成像，可從分子水平反映組織病理與生理變化[11]。相較于其他功能成像研究，DWI優(yōu)點(diǎn)有：(1)定量方法簡(jiǎn)單，易與正常腦組織進(jìn)行比較；(2)使用快速成像序列和ADC計(jì)算軟件相結(jié)合，檢查時(shí)間很短，屬常規(guī)的神經(jīng)影像學(xué)檢查方法；(3)與PET相比，空間分辨率更高，顯示病變部位與邊界更為清楚[12-13]。分子擴(kuò)散常用ADC來(lái)表示，由于不同組織水分子含量與結(jié)構(gòu)不同，具有不同ADC值，細(xì)胞稀疏、囊變或壞死的區(qū)域擴(kuò)散限制程度低，ADC值高，細(xì)胞密度高，細(xì)胞外間隙狹窄，擴(kuò)散受限，ADC值低[14-15]。腫瘤細(xì)胞密度是腦腫瘤ADC值的決定因素，他們之間呈顯著負(fù)線性相關(guān)[16]。BG術(shù)后瘤周水腫含大量浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞，對(duì)水分子自由擴(kuò)散產(chǎn)生抑制，但腫瘤細(xì)胞并無(wú)瘤體內(nèi)排列的密集，故DWI圖無(wú)明顯異常高信號(hào)，而ADC值降低[17]。本研究顯示，Ⅳ級(jí)BG患者ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值低于Ⅲ級(jí)BG患者，考慮與Ⅳ級(jí)BG瘤周水腫存在更多浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞有關(guān)。既往研究證實(shí)，瘤周水腫累及范圍與腫瘤惡性程度有關(guān)，而與瘤體大小無(wú)明顯關(guān)系[18]。組織學(xué)類(lèi)型相同的腫瘤，瘤周水腫累及范圍無(wú)明顯差異，BG惡性程度越高，水腫區(qū)越厚重[19]。與本研究結(jié)論相似。

BG術(shù)后，瘤體被切除，而為最大限度保持腦功能，通常未將瘤周水腫完全切除，瘤周水腫內(nèi)浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞成為日后進(jìn)展的嚴(yán)重隱患[20-21]。上述分析可知，根據(jù)瘤周水腫ADC值降低情況可評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)情況，進(jìn)而為進(jìn)展預(yù)測(cè)提供一定參考依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展組ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值均低于未進(jìn)展組，且Logistic回歸分析顯示，各參數(shù)值均與進(jìn)展相關(guān)?？陀^說(shuō)明測(cè)定瘤周水腫上述參數(shù)值或可為臨床完善BG進(jìn)展預(yù)警機(jī)制提供客觀依據(jù)。分析原因，ADC值主要客觀反映組織細(xì)胞內(nèi)水分子擴(kuò)散情況，腫瘤細(xì)胞密度大，細(xì)胞外間隙小，水分子擴(kuò)散限制，ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值降低，而腫瘤惡性程度越高，對(duì)應(yīng)組織細(xì)胞增殖活性越高可進(jìn)一步增加惡性組織致密性，上述參數(shù)值降低[22]。BG呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)惡性程度越高向周?chē)?rùn)越明顯，高級(jí)BG甚至可跨過(guò)半球向?qū)?cè)生長(zhǎng)[23]。因此，BG患者ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值較低時(shí)往往代表惡性程度高，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)更明顯，術(shù)后更易進(jìn)展。繼續(xù)ROC曲線分析，ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值預(yù)測(cè)BG進(jìn)展的AUC值均較高，聯(lián)合預(yù)測(cè)達(dá)0.857，高于單獨(dú)預(yù)測(cè)，說(shuō)明臨床可同時(shí)檢測(cè)瘤周水腫上述參數(shù)值，為預(yù)測(cè)BG進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)提供更有效的量化參考依據(jù)。ADCmin值的AUC值在四種ADC值方法中最大，有較高的診斷效能，原因可能是ADCmin值對(duì)應(yīng)于腫瘤細(xì)胞密度最高的區(qū)域，也是增殖最活躍的區(qū)域，對(duì)測(cè)量腫瘤侵襲性更敏感。但進(jìn)展組Ⅳ級(jí)BG與Ⅲ級(jí)BG患者ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因在于，腫瘤進(jìn)展后的腫瘤組織級(jí)別會(huì)發(fā)生改變。研究報(bào)道，部分Ⅲ級(jí)BG進(jìn)展后生物學(xué)行為會(huì)發(fā)生改變，侵襲性增強(qiáng)，惡性程度增加[24]。因此，所有進(jìn)展后的腫瘤ADC值無(wú)明顯差異。另外，BG術(shù)后輔助放療時(shí)，由于缺乏量化評(píng)價(jià)的影像學(xué)依據(jù)，通常未把瘤周水腫包括在靶區(qū)勾畫(huà)的范圍內(nèi)，本研究認(rèn)為，根據(jù)ADC值下降情況，適當(dāng)將瘤圍水腫區(qū)包含在靶區(qū)內(nèi)，有望降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但其可靠性及有用性有待于進(jìn)一步考究。

綜上可知，BG術(shù)后瘤周水腫區(qū)ADCmean、rADCmean、ADCmin、ADCmax值與貝伐珠單抗聯(lián)合放射治療BG術(shù)后進(jìn)展有關(guān)，可作為預(yù)測(cè)患者術(shù)后進(jìn)展的指標(biāo)，為臨床決策、干預(yù)等提供參考。