HER-2陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌患者M(jìn)RI影像多參數(shù)特征分析

縱 然 楊麗萍 束宏敏 李小虎 鄧克學(xué),

1.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院南區(qū)影像中心 (安徽 合肥 230036)

2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科 (安徽 合肥 230036)

乳腺癌是女性中發(fā)病率較高的惡性腫瘤，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存時(shí)間，且近年來(lái)發(fā)病逐漸年輕化。鉬靶、超聲、計(jì)算機(jī)X線體層照相術(shù)(computed tomography)及磁共振成像(MRI)技術(shù)均可作為早期乳腺癌的檢出手段[1]，但是磁共振成像(MRI)技術(shù)具有較高的軟組織分辨力，與鉬靶、超聲及CT相比，MRI對(duì)乳腺癌的檢出具有明顯優(yōu)勢(shì)；磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)及基于多體素不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion IVIM)理論的多b值功能成像序列可對(duì)軟組織腫塊內(nèi)水分子彌散受限及病變血流灌注情況進(jìn)行定量的測(cè)量及研究，為乳腺癌的診斷提供更多依據(jù)[2-3]。HER-2是人類表皮因子受體大家族的成員之一，它可參與調(diào)控乳腺癌的生長(zhǎng)、分化及腫瘤血管的生成，故HER-2陽(yáng)性者乳腺癌對(duì)作用于HER-2位點(diǎn)的靶向化療藥物較敏感[4]；前期IVIM定量參數(shù)與HER-2基因表達(dá)相關(guān)性的研究并不多，本文旨在研究HER-2陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌患者M(jìn)RI影像多參數(shù)特征，為術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤HER-2的表達(dá)狀態(tài)、臨床準(zhǔn)確制定及優(yōu)化乳腺癌患者的治療方案提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像中心經(jīng)病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌且在我科行磁共振檢查者52例，均為女性患者，年齡27～79歲，平均年齡(50.53±11.21)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：行MRI檢查前未行任何乳腺病變相關(guān)臨床治療，MRI圖像清晰；行MRI檢查后2周內(nèi)進(jìn)行穿刺或手術(shù)，病理提示為浸潤(rùn)性乳腺癌，免疫組化資料齊全者。

1.2 儀器與檢查方法采用GE Discovery MR 750 3.0 T MRI掃描儀，8通道相控陣乳腺專用線圈。受檢者取俯臥位，腳先進(jìn)，雙手向前伸展，雙側(cè)乳腺自然下垂，乳頭位于線圈中心，上胸部貼緊線圈。掃描序列包括：常規(guī)三平面定位像掃描及勻場(chǎng)校準(zhǔn)掃描、軸位T2WI IDEAL掃描、軸位T1WI掃描、雙乳矢狀位T2WI抑脂掃描、軸位DWI功能成像序列掃描、軸位IVIM功能成像序列掃描及軸位增強(qiáng)掃描；其中DWI序列掃描參數(shù)：TR 2075.0 ms，TE minimum ms，層厚5.0mm，層間隔2.0mm，矩陣128×128，F(xiàn)OV 32cm×32cm，激勵(lì)次數(shù)為1，掃描時(shí)間約1分鐘27秒；軸位IVIM序列掃描參數(shù)：TR 4416.0 ms，TE minimum ms，層厚5.0mm，間隔0.5mm，矩陣128×128，F(xiàn)OV 22cm×22cm，b值為20、40、60、80、100、120、200、400、600、800、1000、1500s/mm2，激勵(lì)次數(shù)為1、1、1、1、1、1、1、1、1、6、8、8，掃描時(shí)間約6分鐘33秒；軸位增強(qiáng)掃描參數(shù)：TR 4.3ms，TE 2.1ms，層厚2.0mm，層間隔 0mm，矩陣320×320，F(xiàn)OV 32 cm×32cm，激勵(lì)次數(shù)1。先行乳腺M(fèi)RI 軸位T1WI及T2WI平掃、矢狀位T2WI平掃，隨后使用高壓注射器通過(guò)留置針經(jīng)肘靜脈團(tuán)注釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)，流速2.5mL/s，劑量0.1～0.2mL/kg，之后同樣以2.5 mL/s的速度注射10 ml生理鹽水沖管，注射對(duì)比劑與掃描同步進(jìn)行，增強(qiáng)掃描連續(xù)采集8個(gè)時(shí)相圖像，單期掃描時(shí)間52s。

1.3 圖像分析掃描完成后將數(shù)據(jù)傳至ADW4.6工作站(Advantage Workstation 4.6)；由兩名主治醫(yī)師在工作站進(jìn)行MRI圖像的閱片及后處理，在Reformat軟件內(nèi)判斷病灶是否有分葉、毛刺及壞死，在Functiontool軟件內(nèi)進(jìn)行DWI-ADC值、IVIM-DWI定量參數(shù)及病灶強(qiáng)化曲線類型的測(cè)量及判斷。在b=800s/mm2序列中劃定感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，選擇腫塊實(shí)性成分最大層面，ROI盡量選擇腫塊實(shí)性部分，測(cè)量三次取平均值，軟件自動(dòng)生成ADC值(表觀擴(kuò)散系數(shù)，反映病灶內(nèi)水分子擴(kuò)散受限程度及微循環(huán)血流灌注情況)、D值(真性灌注系數(shù)，反映病灶內(nèi)水分子的擴(kuò)散效應(yīng))、D＊值(假性擴(kuò)散系數(shù)，反映體素內(nèi)微循環(huán)灌注分?jǐn)?shù))及f值(灌注分?jǐn)?shù)，為體素內(nèi)微循環(huán)灌注相關(guān)效應(yīng)占總體擴(kuò)散效應(yīng)的比例)。

1.4 病灶強(qiáng)化曲線的判定速升上升型(Ⅰ型)：注射對(duì)比劑后，腫塊信號(hào)強(qiáng)度呈持續(xù)性、逐漸上升性強(qiáng)化；速升平臺(tái)型(Ⅱ型)：注射對(duì)比劑150秒后，早期強(qiáng)化率≥90%且強(qiáng)化高峰后強(qiáng)化信號(hào)升高或減低不超過(guò)10%；廓清型(Ⅲ型)：注射對(duì)比劑150秒后，強(qiáng)化高峰之后強(qiáng)化程度減低超過(guò)＞10%[5]。

1.5 HER-2陽(yáng)性的判定腫瘤組織經(jīng)免疫組織化學(xué)(immunohistochmistry，IHC)法檢測(cè)，IHC檢測(cè)結(jié)果(+++)者，為HER-2陽(yáng)性；IHC(-)或(+)者為陰性；IHC(++)者進(jìn)一步行熒光原位雜交法 (fluorescenee in situ hybridization，F(xiàn)ISH)對(duì)HER-2基因擴(kuò)增狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，將HER-2基因無(wú)擴(kuò)增者劃分為陰性組，有擴(kuò)增者劃分為陽(yáng)性組[6]。

1.6 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 25.0軟件統(tǒng)計(jì)分析所得數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料以的形式表示，所有的計(jì)量資料均行正態(tài)分布檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布及方差齊者采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布或方差不齊者行非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann Whitney U檢驗(yàn))進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HER-2表達(dá)狀態(tài)的判定結(jié)果得到HER-2陽(yáng)性組患者病例數(shù)為18，HER-2陰性組患者病例數(shù)為34。

2.2 臨床資料HER-2陽(yáng)性及HER-2陰性組中各有一例病例病理為浸潤(rùn)性乳腺癌合并低級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌，因總體病理數(shù)較少，未將其剔除。HER-2陽(yáng)性組有一例病例未做MRI增強(qiáng)掃描。

2.3 HER-2陽(yáng)性及HER-2陰性患者M(jìn)RI圖像征象分析兩組患者病灶在強(qiáng)化曲線分型、有無(wú)分葉、壞死及毛刺上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳細(xì)分析結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 HER-2陽(yáng)性與HER-2陰性組病例MRI圖像征象比較

2.4 HER-2陽(yáng)性及HER-2陰性患者M(jìn)RI定量參數(shù)之間的比較IVIM-DWI 定量參數(shù)D值平均值及f值平均值在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；DWI-ADC平均值及IVIM-DWI定量參數(shù)D＊平均值HER-2陽(yáng)性組均高于HER-2陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.006、0.022)。詳細(xì)分析結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 HER-2陽(yáng)性與HER-2陰性組DWI-ADC及IVIM-DWI各定量參數(shù)比較

圖1 軸位T2WI，右乳分葉狀稍高信號(hào)，其內(nèi)有高信號(hào)囊變區(qū)；圖2～圖5 DWI序列、IVIM序列、ADC圖及D*圖，病灶主體水分子彌散受限，囊變部分無(wú)彌散受限；ADC為低信號(hào)，D*值較正常腺體稍低；圖6～圖7 病灶強(qiáng)化，強(qiáng)化曲線呈速升平臺(tái)型；圖8 病理為浸潤(rùn)性乳腺癌。

3 討論

浸潤(rùn)性乳腺癌是起源于乳腺實(shí)質(zhì)上皮的惡性腫瘤，在臨床上有不同的病理組織學(xué)分型，且不同的病理組織學(xué)分型與臨床是否手術(shù)治療、藥物的選擇及預(yù)后有較密切的關(guān)系[7]。組織病理學(xué)分型的基礎(chǔ)是特異性分子生物標(biāo)記物的陽(yáng)性表達(dá)[8]。ER、PR、Ki-67及HER-2是臨床常用的乳腺癌特異性分子生物標(biāo)記物,其中HER-2基因在正常人體中不表達(dá)或微量表達(dá)，在部分乳腺癌組織中HER-2基因表達(dá)為陽(yáng)性。HER-2與相應(yīng)受體結(jié)合，可對(duì)乳腺癌組織的生長(zhǎng)、分化進(jìn)行調(diào)控，故HER-2陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌對(duì)靶向治療、新輔助化療的治療敏感，且患者在化療后行保乳手術(shù)成功率也較高[9]。因此，對(duì)乳腺腫瘤HER-2基因的表達(dá)水平進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估，對(duì)乳腺腫瘤的臨床治療可提供巨大的臨床幫助。

本研究中，HER-2陽(yáng)性患者組ADC平均值明顯高于HER-2陰性患者組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，與呂以東[10]等人的研究結(jié)果一致，但與王月波[12]等人的研究結(jié)果有偏差；王月波等人研究結(jié)果顯示ADC值與HER-2基因陽(yáng)性或陰性的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，造成研究結(jié)果不一致的原因可能是樣本量不同。HER-2基因陽(yáng)性表達(dá)可促使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)及促進(jìn)瘤內(nèi)新生血管生長(zhǎng)的作用，隨著腫瘤新生血管的生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞分布密集導(dǎo)致水分子彌散受限[13]；ADC值是反映組織中水分子擴(kuò)散情況及組織微循環(huán)灌注情況的綜合指標(biāo)，HER-2表達(dá)陽(yáng)性引起腫瘤組織微循環(huán)灌注增加，組織中水分子彌散受限及血流灌注增加共同對(duì)腫塊ADC值產(chǎn)生影響，導(dǎo)致HER-2陽(yáng)性患者ADC值升高；亦有研究顯示[10-11]，非腫塊型HER-2基因陽(yáng)性乳腺癌患者ADC值較HER-2陰性者并未明顯減低，可能與病灶的分布較分散有關(guān)，非腫塊型病灶內(nèi)腫瘤組織微血管密度增加不明顯。本研究未將HER-2陽(yáng)性腫塊型及非腫塊型乳腺癌患者進(jìn)一步分組分析，這可能會(huì)對(duì)ADC值的測(cè)量產(chǎn)生影響，導(dǎo)致本次研究結(jié)果與王月波等人研究結(jié)果不一致的原因。本次研究結(jié)果顯示，HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者組D＊平均值明顯高于HER-2陰性患者組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與馬德晶[2、14]等的研究一致。D＊值是單純反映組織微循環(huán)灌注情況的指標(biāo)，HER-2陽(yáng)性患者中微血管密度增加[15]，組織微循環(huán)灌注增加，故HER-2陽(yáng)性患者組所測(cè)得的D＊平均值會(huì)顯著高于HER-2陰性患者組；此結(jié)果說(shuō)明HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者腫瘤組織具有增殖快、血供豐富的特點(diǎn)，臨床如能早期制定準(zhǔn)確有效的治療方案，可有效的控制病情發(fā)展。在閱讀MRI圖像時(shí)，結(jié)合ADC值及D＊值可以提高HER-2陽(yáng)性乳腺癌的診斷準(zhǔn)確性，為臨床有效、高效的治療提供幫助。

本研究還存在不足之處：(1)后期繼續(xù)收集相關(guān)病例，擴(kuò)大樣本量；(2)病理類型局限，本次研究對(duì)象的病理結(jié)果僅有兩例為浸潤(rùn)性乳腺癌伴導(dǎo)管內(nèi)癌，其他病理類型如導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌、腺癌等并未納入研究；在后續(xù)的研究中，可以收集更多不同病理類型的乳腺癌進(jìn)行研究。

綜上所述，本研究在前期研究[10、13]的基礎(chǔ)上，同時(shí)分析了DWI-ADC值及IVIM各定量參數(shù)及非定量參數(shù)的特征與HER-2表達(dá)之間的關(guān)系，其中ADC值及D＊值可以較好的區(qū)別HER-2陽(yáng)性與HER-2陰性乳腺癌，為術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估HER-2的表達(dá)水平提供依據(jù)，幫助臨床更加及時(shí)準(zhǔn)確的制定治療方案，有效控制病情，改善患者生活質(zhì)量及生存率。