血漿D-二聚體聯(lián)合血小板聚集試驗預(yù)測腫瘤患者血栓發(fā)生的應(yīng)用價值

潘明 陳勇 謝榮盛

【摘要】 目的：分析血漿D-二聚體（D-D）聯(lián)合血小板聚集試驗（PAgT）預(yù)測腫瘤患者血栓發(fā)生的價值。方法：回顧性分析2019年10月-2021年9月于新余鋼鐵集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院就診的200例惡性腫瘤患者的臨床資料，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、輔助檢查等，將3個月內(nèi)發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（VTE）的患者納入VTE組，未發(fā)生VTE的患者納入非VTE組。全部患者均接受血漿D-D、PAgT（血小板聚集率）檢測，統(tǒng)計并比較兩組基礎(chǔ)資料、血漿D-D水平、血小板聚集率等，分析血漿D-D聯(lián)合PAgT預(yù)測腫瘤患者血栓發(fā)生的價值。結(jié)果：200例惡性腫瘤患者中有36例發(fā)生VTE，發(fā)生率為18.00%。兩組手術(shù)史、化療史、血漿D-D水平、血小板聚集率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)logistic回歸分析檢驗，結(jié)果顯示，手術(shù)史、化療史、血漿D-D水平升高、血小板聚集率升高是腫瘤患者血栓發(fā)生的風(fēng)險因子（P<0.05）。繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血漿D-D水平、血小板聚集率單獨及聯(lián)合檢測預(yù)測腫瘤患者血栓發(fā)生風(fēng)險的AUC均>0.80，均有一定預(yù)測價值。結(jié)論：腫瘤患者血栓發(fā)生可能與血漿D-D水平、血小板聚集率升高有關(guān)，且血漿D-D聯(lián)合PAgT對腫瘤患者血栓發(fā)生風(fēng)險有較高預(yù)測價值。

【關(guān)鍵詞】 腫瘤 靜脈血栓栓塞癥 D-二聚體 血小板聚集試驗

Application Value of Plasma D-dimer Combined with Platelet Aggregation Test in Predicting Thrombosis Occurrence in Tumor Patients/PAN Ming， CHEN Yong， XIE Rongsheng. //Medical Innovation of China， 2023， 20（11）： -137

[Abstract] Objective： To analyze the value of plasma D-dimer （D-D） combined with platelet aggregation test （PAgT） in predicting thrombosis in tumor patients. Method： The clinical data of 200 patients with tumors in Central Hospital of Xinyu Iron & Steel Group Co.， LTD. from October 2019 to September 2021 were retrospectively analyzed， according to the clinical manifestations and auxiliary examinations， patients with venous thromboembolism （VTE） within 3 months were included in the VTE group， and patients without VTE were included in the non-VTE group. All patients received plasma D-D and PAgT （platelet aggregation rate） tests， the basic data， plasma D-D level and platelet aggregation rate of the two groups were compared， and the value of plasma D-D combined with PAgT in predicting thrombosis in tumor patients were analyzed. Result： Among 200 patients with malignant tumors， 36 cases developed VTE， with an incidence of 18.00%. There were statistically significant differences in surgical history， chemotherapy history， plasma D-D level and platelet aggregation rate between the two groups （P<0.05）. logistic regression analysis showed that surgical history， chemotherapy history， increased plasma D-D level and increased platelet aggregation rate were risk factors for thrombosis in tumor patients （P<0.05）. ROC curve was drawn and it was found that the AUC of plasma D-D level and platelet aggregation rate in predicting the risk of thrombosis in tumor patients by single and combined detection were all greater than 0.80， which had certain predictive value. Conclusion： Thrombosis in cancer patients may be related to the increase of plasma D-D level and platelet aggregation rate， and plasma D-D combined with PAgT has a high predictive value for the risk of thrombosis in cancer patients.

[Key words] Tumor Venous thromboembolism D-dimer Platelet aggregation assay

First-author's address： Central Hospital of Xinyu Iron & Steel Group Co.， LTD.， Xinyu 338000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.11.032

惡性腫瘤作為臨床常見疾病，其病因復(fù)雜，涉及化學(xué)、病毒、自身遺傳等多因素，具有較高病死率。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者機(jī)體細(xì)胞惡性增生，容易影響凝血機(jī)制，導(dǎo)致血液高凝，增加靜脈血栓栓塞癥（VTE）發(fā)生風(fēng)險[1]。調(diào)查顯示，惡性腫瘤患者VTE發(fā)生率為非惡性腫瘤患者的3～10倍，且發(fā)生VTE的惡性腫瘤患者病死率為未發(fā)生VTE患者的2倍[2]。目前，臨床多采用彩色多普勒超聲、靜脈造影等檢查VTE，此類影像學(xué)檢查雖可評估疾病發(fā)生情況，但無法預(yù)測VTE發(fā)生風(fēng)險，應(yīng)用局限[3]。D-二聚體（D-D）是反映機(jī)體纖溶功能常用指標(biāo)，其水平升高提示纖溶蛋白溶解亢進(jìn)，機(jī)體血液高凝[4]。血小板聚集試驗（PAgT）是判斷血小板聚集率的常用方法，可評估血液凝結(jié)狀態(tài)，便于早期監(jiān)測、預(yù)防血栓疾病發(fā)生[5]。鑒于此，本研究旨在分析血漿D-D聯(lián)合PAgT預(yù)測腫瘤患者血栓發(fā)生的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年10月-2021年9月于新余鋼鐵集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院就診的200例惡性腫瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤符合文獻(xiàn)[6]《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理檢查、影像學(xué)等檢查確診；（2）初次就診；（3）生存期≥3個月；（4）病歷資料、實驗室檢查資料等完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤有轉(zhuǎn)移灶或合并多種不同類型腫瘤；（2）合并認(rèn)知功能障礙；（3）合并心肌梗死、腦卒中等嚴(yán)重的心腦血管疾??；（4）入院前合并血栓栓塞性疾?。唬?）既往有抗凝治療史；（6）合并活動性出血疾??；（7）凝血機(jī)制異常；（8）合并血液系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 VTE評估及分組 全部患者入院后3個月內(nèi)均接受彩色多普勒超聲、CT、靜脈造影等相關(guān)檢查，結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查結(jié)果，參照文獻(xiàn)[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估VTE，（1）伴有患肢疼痛、沉重感，或有不明原因呼吸困難、缺氧等癥狀；（2）彩色多普勒超聲檢查可見靜脈血流變細(xì)，血流頻譜為低平信號或無信號，探頭加壓血管腔無法壓縮；（3）CT檢查可見下肢靜脈、肺動脈充盈缺損；（4）靜脈造影檢查可見靜脈充盈缺損。將發(fā)生VTE的患者納入VTE組，未發(fā)生VTE的患者納入非VTE組。

1.2.2 基礎(chǔ)資料調(diào)查 統(tǒng)計患者性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病、腫瘤類型、腫瘤分期、手術(shù)史、化療史等。

1.2.3 血漿D-D水平、PAgT檢測 統(tǒng)計患者血漿D-D水平、PAgT檢測結(jié)果。（1）血漿D-D水平檢測方法：采集患者空腹肘靜脈血2 mL，加肝素抗凝后，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心處理10 min，吸取血漿以免疫比濁法測定D-D水平。（2）PAgT方法：采集患者空腹肘前靜脈血3 mL，加3.8%枸櫞酸鈉抗凝，搖勻后在25～32 ℃環(huán)境下以1 000 r/min轉(zhuǎn)速離心處理10 min，吸取上層富血小板血漿置于另一試管內(nèi)，靜置30 min左右；然后將余下血標(biāo)本以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心處理10 min，吸取上層貧血小板血漿，于富血小板血漿內(nèi)添加貧血小板血漿，調(diào)整血漿血小板數(shù)為250×109/L；最后用血小板聚集儀（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司，型號：QX-200）測定血小板聚集率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件處理，以（x±s）表示計量資料，比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，比較采用字2檢驗；經(jīng)logistic回歸分析各主要變量與腫瘤患者發(fā)生血栓的關(guān)系；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并計算曲線下面積（AUC），分析血漿D-D聯(lián)合PAgT預(yù)測腫瘤患者血栓發(fā)生的價值，AUC值>0.9為預(yù)測效能較高，0.71～0.90為有一定的預(yù)測效能，0.5～0.7為預(yù)測效能較差。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤患者VTE發(fā)生情況 200例惡性腫瘤患者中有36例發(fā)生VTE，發(fā)生率為18.00%。

2.2 兩組基礎(chǔ)資料、血漿D-D水平、血小板聚集率比較 兩組手術(shù)史、化療史、血漿D-D水平、血小板聚集率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病、腫瘤類型、腫瘤分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 腫瘤患者血栓發(fā)生的logistic回歸分析 將2.2資料中對比有統(tǒng)計學(xué)差異的變量手術(shù)史（無=0，有=1）、化療史（無=0，有=1）、血漿D-D（連續(xù)變量）、血小板聚集率（連續(xù)變量）作為自變量，將腫瘤患者血栓發(fā)生情況作為應(yīng)變量（未發(fā)生=0，發(fā)生=1），經(jīng)logistic回歸分析檢驗，結(jié)果顯示，手術(shù)史、化療史、血漿D-D水平升高、血小板聚集率升高是腫瘤患者血栓發(fā)生的風(fēng)險因子（OR>1，P<0.05）。見表2。

2.4 血漿D-D聯(lián)合PAgT預(yù)測腫瘤患者血栓發(fā)生的價值分析 將血漿D-D水平、血小板聚集率作為檢驗變量，將腫瘤患者血栓發(fā)生情況作為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血漿D-D水平、血小板聚集率單獨及聯(lián)合檢測預(yù)測腫瘤患者血栓發(fā)生風(fēng)險的AUC分別為0.868、0.814、0.922，AUC均>0.80，均有一定預(yù)測價值，當(dāng)二者cut-off值分別取4.245 mg/L、61.120%時，預(yù)測價值最佳。見表3和圖1。

3 討論

惡性腫瘤患者機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞增殖、生長會促使多種細(xì)胞因子釋放，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活生理性凝血機(jī)制，且會分泌黏蛋白、半胱氨酸蛋白酶等促凝物質(zhì)，加速凝血因子生成，從而導(dǎo)致血液高凝，增加VTE發(fā)生風(fēng)險[8-9]。據(jù)報道，4%～20%的惡性腫瘤患者會發(fā)生VTE，而VTE發(fā)生后不僅會增加臨床治療難度，還可能會促使腫瘤轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后不良高風(fēng)險[10]。因此，積極尋求惡性腫瘤患者VTE發(fā)生早期預(yù)測、診斷指標(biāo)，對預(yù)防VTE發(fā)生有積極意義。

D-D為特異性纖維蛋白原降解產(chǎn)物，可反映機(jī)體纖溶功能，通常情況下該產(chǎn)物水平較低，其水平升高提示纖溶亢進(jìn)，血液處于高凝狀態(tài)，血液高凝為血栓形成基本條件[11-12]。目前，已有研究將血漿D-D水平用于血栓性疾病診斷，且證實其對血栓性疾病診斷、預(yù)后判斷均具有重要意義[13]。同時，李華曉等[14]表明，發(fā)生下肢深靜脈血栓的患者血漿D-D水平顯著高于未發(fā)生患者，且D-D預(yù)測下肢深靜脈血栓形成有較高價值。肖懿慧等[15]研究也發(fā)現(xiàn)，早期檢測血漿D-D水平，可預(yù)測腫瘤患者血栓形成風(fēng)險，且聯(lián)合其他指標(biāo)檢測，預(yù)測價值更佳。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血小板功能與血栓形成密切相關(guān)，血小板被活化后其膜受體會結(jié)合二磷酸腺苷，削弱腺苷酸環(huán)化酶活性，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，且會增強(qiáng)血小板磷脂酶A2活性，加速花生四烯酸代謝，促使血栓素A2形成，導(dǎo)致血小板聚集，從而增加血栓形成風(fēng)險[16-17]。王愛云[18]研究指出，血小板功能與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，血小板功能活化會增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲能力，促使腫瘤細(xì)胞黏附、轉(zhuǎn)移，且會協(xié)助細(xì)胞免疫逃逸，加速腫瘤新血管生成，從而推進(jìn)疾病發(fā)展，影響患者預(yù)后。PAgT是評估血小板聚集功能重要方法，其通過觀察血小板聚集率，可判斷血液狀態(tài)，便于預(yù)防血栓疾病發(fā)生[19]。本研究結(jié)果顯示，VTE組血漿D-D水平、血小板聚集率均高于非VTE組，且經(jīng)logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血漿D-D水平升高、血小板聚集率升高可能是腫瘤患者血栓發(fā)生的風(fēng)險因子。分析原因在于，腫瘤患者機(jī)體血液病理性高凝，會激活纖溶系統(tǒng)，促使纖維蛋白原大量釋放，導(dǎo)致血漿D-D水平升高，同時會活化血小板功能，造成血小板聚集，使得血小板聚集率升高，從而會進(jìn)一步促使血栓形成[20]。本研究進(jìn)一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血漿D-D水平、血小板聚集率單獨及聯(lián)合檢測預(yù)測腫瘤患者血栓發(fā)生風(fēng)險均有一定價值，且當(dāng)二者cut-off值分別取4.245 mg/L、61.120%時，可獲得最佳預(yù)測價值。對此建議，未來可動態(tài)監(jiān)測惡性腫瘤患者血漿D-D水平，并行PAgT，以早期預(yù)測血栓發(fā)生風(fēng)險，積極予以抗凝治療，預(yù)防血栓發(fā)生，改善患者預(yù)后。除此之外，本研究還發(fā)現(xiàn)，手術(shù)史、化療史也可能是腫瘤患者血栓發(fā)生的風(fēng)險因子。究其原因在于，手術(shù)創(chuàng)傷可能會激活機(jī)體凝血機(jī)制，使血液高凝，而化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也會損傷正常組織血管內(nèi)皮，促使凝血因子生成，從而可能會導(dǎo)致血栓發(fā)生[21]。但更多與腫瘤患者血栓發(fā)生的相關(guān)因素尚未明確，且還有其他預(yù)測腫瘤患者血栓發(fā)生風(fēng)險的血液指標(biāo)尚待探討，未來仍需進(jìn)一步研究驗證。

綜上所述，腫瘤患者血栓發(fā)生可能與血漿D-D水平、血小板聚集率升高有關(guān)，且血漿D-D聯(lián)合PAgT對腫瘤患者血栓發(fā)生風(fēng)險有較高預(yù)測價值。

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（收稿日期：2022-11-01） （本文編輯：張明瀾）