不同劑量枸櫞酸咖啡因在胎齡≤32周NRDS患兒中的應用效果

付婷

【摘要】 目的：探究不同劑量枸櫞酸咖啡因在胎齡≤32周新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）患兒中的應用價值的差異。方法：選取2020年2月-2022年2月于撫州市第一人民醫(yī)院出生的80例NRDS早產(chǎn)兒，采用簡單隨機法分為高劑量組（n=40）和低劑量組（n=40）。兩組患兒均給予常規(guī)治療方案，同時高劑量組患兒聯(lián)合使用10 mg/kg枸櫞酸咖啡因進行治療，低劑量組患兒聯(lián)合使用5 mg/kg枸櫞酸咖啡因進行治療，兩組患兒均于呼吸暫停消失7 d后停止用藥。比較兩組患兒治療期間臨床癥狀（呼吸暫停次數(shù)、呼吸暫停持續(xù)時間、撤機成功率、機械通氣時長）；比較兩組患兒治療前及停藥后神經(jīng)指標[運動發(fā)育指數(shù)（PDI）、智力發(fā)育指數(shù)（MDI）、新生兒神經(jīng)行為測定（NBNA）]、血氣指標[血氧分壓（PaO2）、動脈血pH值、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）]、肺功能指標[潮氣量（TV）、呼吸頻率（RR）、每分通氣量（MV）]；并記錄兩組不良反應（心動過速、喂養(yǎng)耐受性差、貧血、嘔吐、煩躁不安）發(fā)生情況。結(jié)果：高劑量組呼吸暫停次數(shù)少于低劑量組，呼吸暫停持續(xù)時間、機械通氣時長均短于低劑量組，撤機成功率高于低劑量組（P<0.05）。停藥后，兩組NBNA、MDI、PDI、PaO2、MV、TV均高于治療前，且高劑量組均高于低劑量組（P<0.05）；停藥后，兩組患兒PaCO2、RR均低于治療前，且高劑量組均低于低劑量組（P<0.05）。停藥后，兩組患兒pH值與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），且高劑量組與低劑量組相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療期間，高劑量組患兒煩躁不安發(fā)生率低于低劑量組（P<0.05）；兩組心動過速、喂養(yǎng)耐受性差、貧血、嘔吐發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：高劑量枸櫞酸咖啡因可有助于NRDS患兒神經(jīng)及肺發(fā)育，提高患兒撤機成功率，并不易增加不良反應風險，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 早產(chǎn)兒 新生兒呼吸窘迫綜合征 枸櫞酸咖啡因 撤機

Application Effect of Different Doses of Caffeine Citrate on NRDS Children with Gestational Age ≤32 Weeks/FU Ting. //Medical Innovation of China， 2023， 20（11）： 00-009

[Abstract] Objective： To explore the differences in application value of different Caffeine Citrate doses on children with neonatal respiratory distress syndrome （NRDS） with gestational age ≤32 weeks. Method： A total of 80 premature infants with NRDS born in First People's Hospital of Fuzhou from February 2020 to February 2022 were selected， they were divided into high-dose group （n=40） and low-dose group （n=40） by the simple randomization method. Both groups of children were treated with conventional treatment regimen， and high-dose group was additionally given 10 mg/kg Caffeine Citrate， while low-dose group was treated with 5 mg/kg Caffeine Citrate. All children in both group stopped taking the medicine at 7 d after the apnea disappeared. The clinical symptoms （the number of apnea， duration of apnea， success rate of weaning， duration of mechanical ventilation） during treatment were compared between the two groups; neurological indicators [psychomoter development index （PDI）， mental development index （MDI）， neonatal behavioral neurological assessment （NBNA）] and blood gas indicators [partial pressure of blood oxygen （PaO2）， arterial blood pH value， partial pressure of arterial blood carbon dioxide （PaCO2）]， pulmonary function indicators [tidal volume （TV）， respiratory rate （RR）， minute ventilation （MV）] before treatment and after drug withdrawal were compared between the two groups; the occurrence of adverse reactions （tachycardia， poor feeding tolerance， anemia， vomiting， dysphoria） of both groups were recorded. Result： The number of apnea in the high-dose group was less than that in the low-dose group， the duration of apnea and mechanical ventilation were shorter than those in the low-dose group， and the success rate of weaning was higher than that in the low-dose group （P<0.05）. After drug withdrawal， NBNA， MDI， PDI， PaO2， MV and TV in both groups were higher than those before treatment， those in high-dose group were higher than those in low-dose group （P<0.05）. After drug withdrawal， PaCO2 and RR in both groups were lower than those before treatment， those in high-dose group were lower than those in low-dose group （P<0.05）. After drug withdrawal， there were no significant differences in pH value between the two groups compared with those before treatment （P>0.05）， and there was no significant difference between the high-dose group and the low-dose group （P>0.05）. During treatment， the incidence of agitation in high-dose group was lower than that in low-dose group （P<0.05）; there were no significant differences in the incidence of tachycardia， poor feeding tolerance， anemia and vomiting between the two groups （P>0.05）. Conclusion： High-dose Caffeine Citrate can help the developments of nerves and lungs in children with NRDS， and enhance the success rate of weaning， and it is not easy to increase the risk of adverse reactions， with high safety.

[Key words] Premature infants Neonatal respiratory distress syndrome Caffeine Citrate Weaning

First-author's address： First People's Hospital of Fuzhou， Jiangxi Province， Fuzhou 344000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.11.002

新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）在胎齡≤32周的早產(chǎn)兒中較為常見，其會造成患兒進行性呼吸困難、呼吸衰竭或呼吸暫停等[1]。如未得到及時有效的治療，容易造成新生兒腦缺氧、聽力受損等，嚴重者會造成新生兒智力受損、耳聾、腦癱等嚴重后遺癥[2]。目前對于NRDS臨床治療手段主要為機械插管通氣、給予肺表面活性物質(zhì)、氨茶堿等[3-5]。近年來，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的枸櫞酸咖啡因被應用于NRDS的臨床治療，取得了較好的治療效果[6]。由于早產(chǎn)兒身體發(fā)育不全，枸櫞酸咖啡因的維持劑量對NRDS患兒療效和預后的影響較大。但目前關(guān)于枸櫞酸咖啡因最佳維持劑量的研究少見報道。故，本研究通過分析不同劑量枸櫞酸咖啡因?qū)μg≤32周NRDS患兒肺功能指標、血氣指標及撤機成功率的影響，探究不同劑量枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)NRDS患兒的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年2月-2022年2月于撫州市第一人民醫(yī)院出生的80例NRDS患兒。納入標準：（1）胎齡≤32周；（2）符合文獻[7]中NRDS診斷標準；（3）使用機械通氣輔助治療。排除標準：（1）伴有原發(fā)性呼吸系統(tǒng)疾??；（2）畸形或染色體異常；（3）合并先天性遺傳代謝性疾?。唬?）對枸櫞酸咖啡因過敏。采用簡單隨機法將患兒分為高劑量組40例和低劑量組40例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患兒監(jiān)護人知情同意。

1.2 方法 兩組患兒均置于新生兒保溫箱內(nèi)，給予常規(guī)心電圖、血氧監(jiān)護，同時給予呼吸機輔助通氣、托背、彈足底等輔助呼吸治療。（1）低劑量組：給予低劑量枸櫞酸咖啡因（生產(chǎn)廠家：AIfa Wassermann SpA，注冊證號：H20130109，規(guī)格：

1 mL︰20 mg）加入0.9%氯化鈉溶液100 mL中治療，首日用量為20 mg/kg，24 h后給予5 mg/kg，靜脈滴注，1次/d。（2）高劑量組：首日用量與低劑量組一致，24 h后給予枸櫞酸咖啡因10 mg/kg加入0.9%氯化鈉溶液100 mL中治療，靜脈滴注，1次/d。兩組均于呼吸暫停癥狀消失7 d后停止用藥。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組臨床指標。于兩組患兒治療期間，統(tǒng)計呼吸暫停次數(shù)、呼吸暫停持續(xù)時間（患兒出現(xiàn)呼吸暫?，F(xiàn)象總天數(shù)）、撤機成功率及機械通氣時長，其中，使用枸櫞酸咖啡因治療48 h內(nèi)撤機或該藥物治療期間無需再進行機械通氣和呼吸中樞興奮劑進行輔助治療則視為撤機成功。（2）比較兩組神經(jīng)指標。于兩組患兒治療前及停藥后，使用新生兒神經(jīng)行為測定量表（NBNA）對患兒神經(jīng)發(fā)育情況進行評估，該量表共20條目，采用3級評分法，總分0～40分，得分≥38分說明患兒神經(jīng)發(fā)育正常，36～37分說明患兒神經(jīng)發(fā)育存在可疑異常，≤35分說明患兒神經(jīng)發(fā)育異常[8]。使用嬰幼兒智能發(fā)育量表（CDCC）對患兒神經(jīng)發(fā)育情況進行評估，該量表分為精神運動發(fā)育指數(shù)（PDI）分量表、智力發(fā)育指數(shù)（MDI）分量表，每個分量表換算為百分制，總分0～100分，得分越高代表患兒該部分神經(jīng)發(fā)育情況越好[9]。（3）比較兩組血氣指標。于兩組患兒治療前及停藥后，采用血氣分析儀（生產(chǎn)廠家：華西科創(chuàng)，型號：NF05DH-1831）檢測患兒動脈血中血氧分壓（PaO2）、動脈血pH值、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。（4）比較兩組肺功能指標。于兩組患兒治療前及停藥后，采用嬰幼兒肺功能檢測儀（生產(chǎn)廠家：瑞士艾科，型號：EXHALYZER D）檢測患兒潮氣量（TV）、呼吸頻率（RR）、每分通氣量（MV）。（5）比較兩組不良反應發(fā)生情況。記錄兩組患兒不良反應（心動過速、喂養(yǎng)耐受性差、貧血、嘔吐、煩躁不安）發(fā)生情況，其中，出現(xiàn)以下情況之一，即判定為喂養(yǎng)耐受性差：多次喂養(yǎng)后出現(xiàn)3次以上嘔吐、新生兒腹脹、出生后無法達到150 mL/（kg·d）喂養(yǎng)量；出現(xiàn)頻繁夜啼、驚醒哭鬧等癥狀即判定為煩躁不安。

1.4 統(tǒng)計學處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗或Fisher檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床指標比較 治療期間，高劑量組呼吸暫停次數(shù)少于低劑量組，呼吸暫停持續(xù)時間、機械通氣時長均短于低劑量組，撤機成功率高于低劑量組（P<0.05），見表2。

2.3 兩組神經(jīng)指標比較 治療前，兩組NBNA、MDI、PDI評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；停藥后，兩組NBNA、MDI、PDI評分均高于治療前，且高劑量組均高于低劑量組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組血氣指標比較 治療前，兩組PaO2、PaCO2、pH值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；停藥后，兩組PaO2均高于治療前，PaCO2均低于治療前，且高劑量組PaO2高于低劑量組，PaCO2低于低劑量組（P<0.05）；停藥后，兩組pH值與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；停藥后，高劑量組與低劑量組pH值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

2.5 兩組肺功能指標比較 治療前，兩組TV、RR、MV比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；停藥后，兩組TV、MV均高于治療前，且高劑量組均高于低劑量組；停藥后，兩組RR均低于治療前，且高劑量組低于低劑量組（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應發(fā)生情況比較 治療期間，高劑量組煩躁不安發(fā)生率低于低劑量組（P<0.05），兩組心動過速、喂養(yǎng)耐受性差、貧血、嘔吐發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表6。

3 討論

研究表明，NRDS發(fā)病機制為患兒肺發(fā)育不全，肺表面活性物質(zhì)分泌量較低，肺泡出現(xiàn)萎陷現(xiàn)象，進而出現(xiàn)肺功能障礙、呼吸衰竭、暫停等臨床癥狀[10]。胎齡過小的早產(chǎn)兒反復出現(xiàn)呼吸暫?，F(xiàn)象，易誘發(fā)新生兒低氧血癥，進而造成神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、視網(wǎng)膜病變（ROP）等，嚴重影響患兒正常生長發(fā)育。近年來，臨床應用于治療NRDS患兒的藥物主要為氨茶堿、枸櫞酸咖啡因等，二者臨床療效相似，但枸櫞酸咖啡因在治療過程中的不良反應發(fā)生率低于氨茶堿[11]。目前臨床針對枸櫞酸咖啡因治療NRDS患兒最佳劑量缺乏統(tǒng)一標準，因而在臨床治療中存在有效性及安全性的差異。

本研究結(jié)果表明，治療期間，高劑量組呼吸暫停次數(shù)少于低劑量組，呼吸暫停持續(xù)時間、機械通氣時長均短于低劑量組，撤機成功率高于低劑量組（P<0.05）。這一結(jié)果可能與以下原因相關(guān)：枸櫞酸咖啡因中的主要成分咖啡因經(jīng)由細胞色素氧化酶CYP1A2進行代謝，但由于早產(chǎn)兒發(fā)育尚不完全，咖啡因經(jīng)由CYP1A2代謝較為緩慢，多數(shù)經(jīng)由腎臟排出體外，因而枸櫞酸咖啡因初期半衰期較高，但隨著矯正胎齡增長，早產(chǎn)兒代謝功能逐漸增強，藥物半衰期隨之縮短，因此使用高劑量枸櫞酸咖啡因?qū)純哼M行治療，更有助于改善患兒臨床癥狀[12]，這與傅旭明等[13]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，高劑量枸櫞酸咖啡因可有效改善患兒血氣指標及肺功能相關(guān)指標。推測其影響因素為：作為非選擇性腺苷受體，枸櫞酸咖啡因可直接與腺苷受體結(jié)合，刺激呼吸系統(tǒng)興奮，進而達到增加患兒MV、解除患兒呼吸抑制的目的[14]。有研究表明，枸櫞酸咖啡因可通過調(diào)節(jié)磷酸二酯酶分泌水平，使細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量升高，調(diào)控細胞內(nèi)Ca2+濃度，進而調(diào)控呼吸中樞系統(tǒng)功能，增強患兒呼吸狀態(tài)[15]。同時，咖啡因還可通過刺激膈肌收縮，達到改善呼吸狀態(tài)的目的，而高劑量枸櫞酸可增加患兒血藥濃度，提高藥物半衰期，延長作用時間。尚彪等[16]也在臨床研究中得出相似結(jié)論。

此外，本研究結(jié)果提示，高劑量枸櫞酸咖啡因可有助于患兒神經(jīng)功能發(fā)育。分析其原因，多數(shù)NRDS患兒因腦組織缺氧，刺激大腦皮層，進而對神經(jīng)系統(tǒng)功能造成一定損傷，嚴重影響患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[17]。而枸櫞酸咖啡因通過增強患兒肺功能，提高患兒血氧飽和度，進而降低因腦缺氧所造成的神經(jīng)功能損害；同時枸櫞酸咖啡因還可抑制腺苷A2a受體功能，進而刺激神經(jīng)細胞合成蛋白質(zhì)，修復受損神經(jīng)系統(tǒng)。這與魯志力等[18]研究結(jié)果一致。在安全性方面，高劑量組無嚴重不良反應發(fā)生，安全性較好。

綜上所述，高劑量枸櫞酸咖啡因可有效改善NRDS患兒呼吸暫停等臨床癥狀，有助于患兒神經(jīng)功能發(fā)育及肺部發(fā)育，對患兒肺功能水平具有較好的改善作用，且其安全性較高，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2022-09-20） （本文編輯：張明瀾）