司維拉姆不良反應(yīng)回顧性分析

邵娜賽 孫燕 林杭娟

[摘要] 目的 分析司維拉姆所致藥品不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）的發(fā)生情況，為臨床安全用藥提供參考。方法 收集國內(nèi)外公開報(bào)道的司維拉姆所致ADR 文獻(xiàn)資料，提取相關(guān)信息后進(jìn)行分析。結(jié)果 共收集到司維拉姆所致ADR 27 例，男13 例，女14 例，主要發(fā)生在老年患者，60 歲以上患者共16 例，占全部病例的59.2%；多合并有一種或多種基礎(chǔ)疾病，用藥劑量為2.25～6.40g/d，其中大部分為2.4g/d；ADR 發(fā)生時(shí)間主要集中在用藥1 年內(nèi)，不良反應(yīng)主要有胃腸系統(tǒng)表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、腹痛、便血等，18 例患者及時(shí)停用司維拉姆，3 例患者停藥后改用醋酸鈣或碳酸鈣，1 例患者停藥后改用碳酸鑭，多數(shù)患者經(jīng)停藥和相應(yīng)的對癥治療后情況好轉(zhuǎn)，1 例患者因支氣管阻塞死亡。結(jié)論 司維拉姆在使用過程中需注意胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)，加強(qiáng)患者用藥教育及監(jiān)測，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 司維拉姆；不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析

[中圖分類號(hào)] R197? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ?[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.019

終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）是一種常見疾病，臨床上多采用維持性血液透析治療[1]。高磷血癥則是終末期腎病常見并發(fā)癥之一，治療方法主要有限制飲食中磷的攝入、血液透析和使用口服磷結(jié)合劑[2]。目前常見的磷結(jié)合劑主要有口服鈣制劑（碳酸鈣和醋酸鈣）和新型非含鈣磷制劑（碳酸鑭和司維拉姆）?？诜}制劑長期使用易產(chǎn)生高鈣可吸收的聚合物，新型非含鈣和鋁的口服磷結(jié)合劑鹽酸司維拉姆是一種不可吸收的聚合物，可與其陰離子解離，并與胃腸道內(nèi)的膳食磷酸鹽結(jié)合，能有效地降低腎病患者血磷水平和鈣磷沉積，但由于其可代謝產(chǎn)生鹽酸，易引起代謝性酸中毒，經(jīng)改良后的碳酸司維拉姆于胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率更低[3-4]。司維拉姆常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、腹痛和便秘等，因其在我國上市時(shí)間短，藥品不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）報(bào)道較少，本文通過對國內(nèi)外公開發(fā)表的司維拉姆不良反應(yīng)案例整理分析，為臨床安全合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“司維拉姆”與“不良反應(yīng)”或“案例報(bào)道”為中文關(guān)鍵詞，以“sevelamer”與“adverse reaction”或“case report”為英文關(guān)鍵詞搜索CNKI、萬方、VIP、Pubmed 等數(shù)據(jù)庫（搜索時(shí)間為建庫至2021 年12 月31 日），收集國內(nèi)外公開發(fā)表的司維拉姆相關(guān)個(gè)案報(bào)道。納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)作者判定不良反應(yīng)與藥物相關(guān)；②臨床資料相對完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述性文獻(xiàn)；②重復(fù)病例；③信息不全病例；④用藥差錯(cuò)所致不良事件。

1.2 研究方法

由2 位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，采用Excel 軟件記錄患者性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病及用藥情況、用藥劑量、ADR 發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、檢查結(jié)果、治療及預(yù)后情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)收集情況和患者基本情況

得到符合條件的文獻(xiàn)共27 篇，其中中文文獻(xiàn)1篇，韓文文獻(xiàn)1 篇，其余均為英文文獻(xiàn)[5-31]。文獻(xiàn)共報(bào)道27 例患者，其中男13 例，女14 例，年齡最小17 歲，最大86 歲，60 歲以上患者共16 例，占全部病例的59.2%，患者性別與年齡分布見表1。

2.2 ADR 發(fā)生國家分布

27 例病例分別來自7 個(gè)國家/地區(qū)，其中以美國最多，20 例（74.07%），其次是韓國2 例（7.41%），中國、日本、西班牙、英國、法國各1 例（3.70%）。

2.3 合并基礎(chǔ)疾病及合并用藥情況

27 例病例中合并基礎(chǔ)疾病20 例，其中糖尿病11 例，高血壓8 例，心血管疾病7 例，慢性腎衰竭5例，慢性阻塞性肺疾病2 例，多數(shù)病患合并一種或多種基礎(chǔ)疾病。聯(lián)合用藥主要包括治療糖尿病的藥物，如胰島素，口服降糖藥；治療高血壓的藥物，如氨氯地平；降血脂藥物，如阿托伐他汀等，除此之外還包括骨化三醇、左旋甲狀腺素、聚苯乙烯磺酸鈉、消膽胺等。

2.4 用藥劑量

15 例病例提及用藥劑量，其中9 例2.4g/d，2 例4.8g/d，1 例4.5g/d，1 例6.4g/d，1 例2.25g/d，1 例4～6.4g/d。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

27 例發(fā)生ADR的患者中9 例具體描述不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間，最快為用藥后7d 出現(xiàn)，最慢的是用藥8年后，其中在1 月至1 年內(nèi)發(fā)生例數(shù)最多，共6 例。

2.6 ADR 臨床表現(xiàn)

參照《WHO 藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》[32]，司維拉姆ADR 主要涉及胃腸系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、直腸出血、結(jié)腸憩室穿孔、糞便嵌頓等。多數(shù)患者腹部CT 顯示腸壁增厚，胃腸鏡檢查有潰瘍，組織活檢有獨(dú)特“魚鱗”圖案的司維拉姆晶體，見表2。

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸

18 例患者及時(shí)停用司維拉姆，3 例患者停藥后改用醋酸鈣或碳酸鈣，1 例患者停藥后改用碳酸鑭，多數(shù)患者經(jīng)停藥和相應(yīng)的對癥治療后情況好轉(zhuǎn)；5 例患者死亡，其中4 例均為非因胃腸道原因死亡，1 例考慮為患者誤吸司維拉姆至支氣管導(dǎo)致。

3 討論

3.1 ADR 發(fā)生與患者因素

司維拉姆是四價(jià)胺離子交換樹脂，主要成分是多聚丙烯酰胺，具有高度親水性，口服不易被吸收，在近端小腸與磷結(jié)合后隨糞便排出，在降低血磷的同時(shí)能降低鈣磷沉積，減少血透患者轉(zhuǎn)移性鈣化事件的發(fā)生[3， 33]。本文收集的27 例ADR 中男女比例相似，30 歲以下患者2 例，說明終末期腎病有年輕化趨勢發(fā)展。60 歲以上患者占全部病例的59.2%，是由于老年患者基礎(chǔ)性疾病多，合并用藥種類繁雜，肝腎功能退化，ADR 發(fā)生率高，因此需特別加強(qiáng)對老年患者的用藥監(jiān)護(hù)。另據(jù)報(bào)道，日本血液透析患者便秘和嘔吐的發(fā)生率較高，可能是因?yàn)轱嬍巢町愃耓34]。

3.2 ADR 發(fā)生與合用藥物的關(guān)系

本品為復(fù)方制劑，其組分中含有阿司匹林和維生素C，當(dāng)患者對該藥所含成分過敏時(shí)禁用。本文收集的病例幾乎所有病患均存在合用藥物。其中消膽胺和聚苯乙烯磺酸鈉均是離子交換樹脂，可形成晶體碎片，與司維拉姆合用可能會(huì)加重胃腸黏膜損傷；與左旋甲狀腺素合用會(huì)降低其吸收，建議服用兩藥時(shí)間至少間隔4h 或改用其他磷酸鹽結(jié)合劑（如醋酸鈣）[35]；與環(huán)丙沙星同用使其生物利用度降低約50%，與糖皮質(zhì)激素同用會(huì)增加胃腸道不良反應(yīng)；與口服降糖藥合用會(huì)加強(qiáng)其降糖藥作用，需注意低血糖現(xiàn)象的發(fā)生。

3.3 ADR 發(fā)生與劑量因素

有劑量描述的15 例ADR 中大多數(shù)發(fā)生在給藥劑量為2.4g/d 的患者中。Swanson 等[36]于2013 年首次描述了胃腸道中的司維拉姆晶體及其與黏膜損傷的關(guān)聯(lián)，并提出兩者之間存在正相關(guān)，然而，隨后發(fā)表的病例報(bào)告并未證實(shí)藥物劑量與黏膜損傷嚴(yán)重程度之間的正向關(guān)聯(lián)，本文經(jīng)統(tǒng)計(jì)亦未能證明劑量與ADR 發(fā)生的關(guān)聯(lián)[37]。

3.4 ADR 的臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果

司維拉姆常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、腹痛和便秘。本文檢索司維拉姆所致ADR報(bào)道主要以胃腸系統(tǒng)為主，另有其他事件包括瘙癢、皮疹、糞便嵌塞和腸梗阻等，且許多報(bào)道行腹部CT、胃腸鏡檢查，組織病理學(xué)檢查證實(shí)司維拉姆晶體存在，關(guān)聯(lián)性高，因此在慢性或復(fù)發(fā)性胃或十二指腸病變患者時(shí)需謹(jǐn)慎使用。2 例患者有呼吸急促問題并在支氣管鏡活檢中發(fā)現(xiàn)司維拉姆晶體，考慮原因?yàn)檎`吸而導(dǎo)致其晶體沉積阻塞支氣管，因此在使用司維拉姆過程中需特別注意胃腸道以外的沉積尤其是在慢性阻塞性肺炎患者中。直腸出血、結(jié)腸炎、大便嵌頓、假瘤、結(jié)腸憩室穿孔可能與患者服用司維拉姆后，引起或加重便秘而導(dǎo)致糞性潰瘍，因此在慢性便秘、腸梗阻和腹部大手術(shù)史的患者應(yīng)盡可能避免使用。

3.5 司維拉姆使用建議

司維拉姆作為一種新型的磷結(jié)合劑，能顯著降低患者鈣磷沉積，尿酸、血清成纖維細(xì)胞生長因子-23 水平和炎癥標(biāo)志物，另外它還可直接結(jié)合膽汁，干擾正常脂肪吸收，有利于改善機(jī)體調(diào)脂能力[38]。但在使用過程中需密切關(guān)注新的不良反應(yīng)，尤其是長療程使用時(shí)如出現(xiàn)無誘因的便血、腹痛、腸梗阻等胃腸道問題，及時(shí)停藥，避免出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2022–08–14）

（修回日期：2022–11–28）