先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥伴睪丸殘余瘤1例

田曉娜,葉建紅,楊嘉欣,唐盂晉

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第八臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 佛山528000;2.佛山市中醫(yī)院,廣東 佛山528000)

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥又稱腎上腺皮質(zhì)綜合癥(CAH),是一組以皮質(zhì)醇合成障礙為特征的常染色體隱性遺傳疾病。90%以上的CAH由21-羥化酶(CYP21)缺乏引起[1],此酶缺乏導(dǎo)致皮質(zhì)醇和(或)醛固酮生成受損,皮質(zhì)醇減少可負(fù)反饋調(diào)節(jié)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌增加,導(dǎo)致腎上腺和睪丸等其他部位ACTH敏感組織增生,形成腎上腺腫瘤和腎上腺殘余腫瘤。睪丸腎上腺殘余腫瘤(TARTs)是一種罕見的發(fā)生于CAH患者中的良性結(jié)節(jié)性病變,腫瘤位于睪丸網(wǎng)內(nèi),可能阻塞曲精小管,進(jìn)而導(dǎo)致性腺功能障礙和不育。目前更多學(xué)者[2]傾向于此病變來源于腎上腺皮質(zhì)殘余細(xì)胞,這些細(xì)胞來源于胚胎發(fā)育過程中隨著睪丸一起下降的異常腎上腺組織,并且部分病灶會在出生后的第1年內(nèi)自發(fā)退化[3]。本文報道1例CAH伴TARTs病例并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí),旨在加強對此類疾病的認(rèn)識,提高臨床診療水平,以免漏診誤診。

1 臨床資料

患者,男,32歲,身材矮小,因“發(fā)現(xiàn)雙側(cè)睪丸腫塊1月余”于2021年10月收入佛山市中醫(yī)院泌尿外科。既往體健,8歲時身高明顯超同齡人,已婚已育。查體：牙齦黏膜和腋窩部有色素沉著,無男性乳房發(fā)育,陰莖成年型,陰毛分布正常,尿道外口正常,陰囊皮膚未見異常。雙側(cè)睪丸增大,均可觸及硬結(jié)節(jié),質(zhì)中稍硬,右側(cè)更為突出,表面光滑,無壓痛,無放射痛。實驗室檢查：腫瘤標(biāo)志物、人絨毛膜促性腺激素、甲胎蛋白、乳酸脫氫酶均在正常范圍內(nèi),ACTH 52.68 ng/mL(8am)、15.97 ng/mL(4pm)(參考值1.60～13.90 ng/mL),17-羥孕酮(17-OHP)>300 ng/mL(參考值0.31～2.01 ng/mL),孕酮(P)14.42 μg/L(參考值0.28～1.22 μg/L),雄烯二酮(AD)76.27 nmol/L(參考值1.40～6.63 nmol/L),尿17-類固醇(17-KS)31.3 mg/24 h(參考值6.0～25.0 mg/24 h),黃體生成素/卵泡刺激素(LH/FSH) 0.47(參考值1.00～2.00),精液常規(guī)提示精子數(shù)量少,濃度低。陰囊超聲(US)：雙側(cè)睪丸明顯增大,內(nèi)見實性低回聲腫塊,左側(cè)腫塊約3.8 cm×2.2 cm×1.9 cm、右側(cè)腫塊約4.3 cm×3.2 cm×2.6 cm,境界尚清,邊緣不規(guī)整,內(nèi)部回聲不均勻,見點狀強回聲,血供呈散在型,提示雙側(cè)睪丸實性腫塊。腎上腺US：右腎上腺見一大小4.0 cm×2.8 cm實性低回聲結(jié)節(jié),包膜清,規(guī)整,回聲均勻,考慮右腎上腺實性占位。睪丸磁共振成像(MRI)：雙側(cè)睪丸增大,內(nèi)見一結(jié)節(jié)塊影,形態(tài)規(guī)則,呈分葉狀,壓脂T2WI呈略低、等及略高信號,TIWI呈略高信號,提示雙側(cè)睪丸占位性病變,生殖細(xì)胞瘤待除外。腎上腺與腎臟CT平掃+增強：雙側(cè)腎上腺體積普遍性增大,局部結(jié)節(jié)樣增粗,右腎上腺內(nèi)外支匯合部見類圓形結(jié)節(jié),強化不均勻,考慮先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥。雙側(cè)睪丸穿刺切片檢查,病理結(jié)果：鏡下腫瘤細(xì)胞呈彌漫片狀或條索狀分布,瘤細(xì)胞胞漿豐富嗜酸性,形態(tài)相對一致(見圖1)。免疫組化：瘤細(xì)胞S100(+/-)、a-Inhibin(+)、VIM(+)、SF-1(+)、β-catenin漿(+)、Melan-A(-)、AE1/AE3(-)、CD68(-)、CD163(-)。符合睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤(LCT)。

圖1 睪丸活檢組織(A：10×20;B：10×10)

患者由泌尿外科轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科治療,因患者為雙側(cè)睪丸病變,且基礎(chǔ)17-OHP濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過正常范圍,加上穿刺組織范圍局限,所以病理診斷LCT并不能完全解釋患者的病情,應(yīng)排查腎上腺性腺綜合征引起的睪丸結(jié)節(jié)可能。為明確診斷,遂行基因檢測,由廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗中心進(jìn)行目標(biāo)基因的Sanger測序+多重連接依賴性探針擴(kuò)增(MLPA),發(fā)現(xiàn)患者CYP21A2 基因4號外顯子雜合突變 c.518 T>A,p.(I1e173Asn),該變異為錯義突變[翻譯蛋白質(zhì)中第173位氨基酸殘基由異亮氨酸(Ile)變?yōu)樘於０?Asn)],會顯著削弱蛋白質(zhì)的活性,其致病性被反復(fù)報道[4]。另1號外顯子上游調(diào)控區(qū)以及3、4、6、7號外顯子雜合缺失,該變異為缺失突變,預(yù)計會使所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生大片段缺失突變,進(jìn)而喪失其正常功能而致病。最終確診為21-羥化酶缺陷型(21-OHD)CAH伴TARTs。

患者出院后門診接受激素替代治療,由于患者的血壓、血鈉和血鉀均正常,替代治療不需要鹽皮質(zhì)激素,給予糖皮質(zhì)激素(醋酸潑尼松5～10 mg/d口服),規(guī)律復(fù)診5月,睪丸結(jié)節(jié)與腎上腺增生均有不同程度的縮小(見圖2)。目前仍在隨訪中。

圖2 治療前后睪丸結(jié)節(jié)、腎上腺結(jié)節(jié)比較

2 討論

21-OHD CAH分為經(jīng)典型(失鹽型和單純男性化型)和非經(jīng)典型(NCAH)。全球范圍內(nèi),典型的CAH發(fā)病率為1/20 000～1/10 000[5],發(fā)病率隨年齡的增長而增加。CYP21可將17-OHP轉(zhuǎn)化為11-脫氧皮質(zhì)醇,將孕酮轉(zhuǎn)化為11-脫氧皮質(zhì)酮,分別是皮質(zhì)醇和醛固酮的前體,此酶缺乏導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退,進(jìn)而造成ACTH分泌增加,刺激腎上腺皮質(zhì)增生并分泌過多的皮質(zhì)醇前體,使雄激素分泌增加,導(dǎo)致CAH患者性早熟。CYP21A2基因突變所致的21-OHD的嚴(yán)重程度與臨床表型高度吻合[6]。其中最嚴(yán)重的為失鹽型,由CYP21完全缺乏所致,患者皮質(zhì)醇和醛固酮生物合成均存在障礙,出生不久即可出現(xiàn)拒乳、嘔吐、脫水、低鈉高鉀血癥及代謝性酸中毒等,若治療不及時,可因循環(huán)衰竭而休克。單純男性化型中CYP21不完全缺乏,能少量合成皮質(zhì)醇和醛固酮,男性患者6月齡后逐漸出現(xiàn)體格生長加速,陰莖、陰囊增大及色素沉著,女性患者出現(xiàn)外生殖器假兩性畸形,故易致性別錯判。NCAH是CYP21輕微缺乏所致的一種變異型,發(fā)病年齡不一,臨床表現(xiàn)各異,男孩出現(xiàn)胡須、痤瘡及骨齡超前,女性出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、多囊卵巢及不孕癥等。血清17-OHP升高是21-OHD的特異性診斷指標(biāo),超過300 nmol/L考慮典型21-OHD,6～300 nmol/L時考慮非典型21-OHD。本例患者在早晨8：00前空腹采血,測17-OHP>300 ng/mL(約936 nmol/L),結(jié)合患者病史,診斷符合CAH單純男性化型。

TARTs是CAH男性患者不育最常見的原因[2],其腫瘤生物學(xué)性質(zhì)為良性腫瘤,腫瘤形態(tài)和生物學(xué)行為與腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞相似。具有纖維間隔、核異型性、低核分裂活性等特征。CAH中TARTs患病率介于0～94%之間[7],在兒童期或青少年期其患病率為21%～33%[8]?；疾★L(fēng)險隨年齡的增長而增加,通常在20～40歲之間出現(xiàn)[9]。超過2 cm的腫瘤可以通過觸診檢測到,US和MRI能夠檢測到幾毫米的病灶[3]。US比MRI更經(jīng)濟(jì)、安全、便捷,但無法檢測到4歲以下患兒的TARTs[8]。當(dāng)病變的位置和范圍必須精準(zhǔn)定位時,如在實施睪丸切除術(shù)的情況下,首選MRI 用于術(shù)前評估。US所見這些腫瘤位于睪丸網(wǎng)內(nèi)或睪丸縱隔旁,以低回聲為主,邊界清晰,形態(tài)多樣,血供豐富。在MRI中,這些病灶為T1高信號或等信號,T2低信號,邊緣清晰[10]。本例患者影像學(xué)特征與其大致相符。

TARTs按組織學(xué)、臨床特征及進(jìn)程分為5個階段[11]：Ⅰ期,睪丸網(wǎng)內(nèi)有腎上腺殘余細(xì)胞,US難以發(fā)現(xiàn);Ⅱ期,結(jié)節(jié)較小,不易觸診,US可見睪丸內(nèi)單個或多個低回聲病灶;Ⅲ期,腫物增大可觸及,曲精小管梗阻,出現(xiàn)少精子癥或無精子癥,預(yù)計在降低糖皮質(zhì)激素劑量后,此階段腫瘤將重新開始生長;Ⅳ期,腫物明顯易觸及,睪丸網(wǎng)進(jìn)行性梗阻,腫瘤內(nèi)纖維化和局部淋巴細(xì)胞浸潤,可出現(xiàn)曲精小管管周透明樣變,此時高劑量糖皮質(zhì)激素可能不再有效地降低腫瘤大小;Ⅴ期,長期慢性梗阻、壓迫致睪丸功能不可逆損害,導(dǎo)致阻塞性無精子癥和不育癥。由于睪丸實質(zhì)受壓,長期TARTs可導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛。TARTs分期對臨床標(biāo)準(zhǔn)化治療具有重要的指導(dǎo)意義。

臨床上TARTs易被誤認(rèn)為其他類型的腫瘤而切除睪丸[10,12-13],因此鑒別診斷非常重要。尤其要與LCT相鑒別,此為最常見的睪丸間質(zhì)細(xì)胞腫瘤[13]。兩者的治療方法截然不同,前者口服糖皮質(zhì)激素,后者行睪丸切除術(shù)。TARTs除非因體積大而疼痛不適[8]或激素治療無效,則可行睪丸腫物剔除術(shù),且應(yīng)最大限度保留正常睪丸組織。兩者相同點：①免疫組化相似,如：a-Inhibin(+)、VIM(+)、Melan-A(-)。②病理特點相似：都為片狀多形性胞質(zhì)嗜酸性細(xì)胞,部分細(xì)胞含有脂褐素。③均有性早熟和睪丸腫塊的表現(xiàn)。兩者不同點：①TARTs中可見ACTH和血管緊張素Ⅱ受體,ACTH明顯增高,LCT中無ACTH的增高。TARTs是CAH患者的典型表現(xiàn),但在非CAH患者中也發(fā)現(xiàn)TARTs[14],它們通常不位于睪丸,而位于骨盆、腹膜、卵巢、腎臟或脊髓[15]。②TARTs腫塊常呈雙側(cè)生長,LCT則常為單側(cè)孤立性病灶,超過80%的CAH患者雙側(cè)睪丸發(fā)生TARTs,而雙側(cè)睪丸發(fā)生LCT的概率為3%[9]。③約有10%的LCT發(fā)生惡變,而在TARTs患者中從未發(fā)生惡變[16]。④LCT患者常有男性乳房發(fā)育,腫瘤標(biāo)本在鏡下可見特征性的Reinke結(jié)晶和胰島素3樣因子[3],此結(jié)晶見于約25%～40%的病例[13],而在TARTs中從未出現(xiàn)。⑤TARTs對雄激素受體呈陰性反應(yīng),LCT對雄激素受體呈陽性反應(yīng),突觸體素染色在TARTs中的強度由弱到強;在LCT的染色強度由弱到中[3]。⑥TARTs病灶強化糖皮質(zhì)激素治療后腫瘤縮小,而LCT表現(xiàn)為對ACTH抑制治療無反應(yīng)的無痛性腫塊,首選手術(shù)治療。本例患者行睪丸穿刺活檢考慮為LCT,但經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后,睪丸腫塊及雙側(cè)腎上腺增生均有不同程度的縮小,睪丸疼痛減輕,也印證了TARTs的診斷。

TARTs主要見于激素控制不良的CAH患者,本例患者確診TARTs前就有腎上腺增生、身材矮小、性早熟、色素沉著等表現(xiàn),超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可減少過度的ACTH分泌和高雄激素血癥,但糖皮質(zhì)激素的過度應(yīng)用又可導(dǎo)致糖尿病、胰島素抵抗、骨質(zhì)疏松癥、肥胖、代謝性疾病的風(fēng)險及影響生長發(fā)育[7],因此治療應(yīng)遵循個體化原則。

臨床上此類病人往往因睪丸、腎上腺占位或不育前來就診,明確診斷比較困難?？傊?CAH患者雙側(cè)睪丸占位性病變應(yīng)高度懷疑TARTs,因腎上腺或睪丸腫塊就診的患者應(yīng)警惕CAH的可能,而基礎(chǔ)17-OHP水平明顯升高可考慮CAH,同時,21-OHD的基因診斷十分重要,是確診CAH的金標(biāo)準(zhǔn),并且能診斷雜合子攜帶者,對遺傳咨詢也非常重要。CAH患者的內(nèi)分泌學(xué)會指南建議從青春期開始篩查TARTs,并定期監(jiān)測以評估其發(fā)展。診斷和治療需要多學(xué)科參與,避免誤診誤治。