艾司洛爾治療膿毒癥休克的臨床效果及其對血清內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1、缺氧誘導(dǎo)因子1α水平的影響

黎慧慧 翁少英 許書慧

[1 ?？谑械谒娜嗣襻t(yī)院重癥科,海南省?？谑?571100; 2 海口市人民醫(yī)院(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院)重癥科,海南省?？谑?570208]

膿毒癥是由感染導(dǎo)致的一種全身炎癥反應(yīng)綜合征,可導(dǎo)致多器官功能障礙,重癥患者常因組織灌注不足而發(fā)生膿毒性休克[1]。目前臨床上膿毒癥休克的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是液體復(fù)蘇和去甲腎上腺素治療,其雖然可改善患者的休克狀態(tài),但時常引起過度復(fù)蘇、血流動力學(xué)恢復(fù)不足和心肌受損[2]。膿毒癥患者由于體內(nèi)長時間存在大量兒茶酚胺,心臟受損嚴(yán)重,因此其并發(fā)心肌功能不全的概率高達(dá)50%,病死率居高不下,預(yù)后不良[3]。艾司洛爾作為一種超短效β受體阻滯劑,可以有效拮抗兒茶酚胺引起的心肌毒副作用,穩(wěn)定和控制膿毒癥休克患者心率,改善患者預(yù)后[4]。但有關(guān)艾司洛爾對膿毒癥休克患者炎癥因子水平影響的研究較少。缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)是機體缺氧狀態(tài)下的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子之一,可參與和調(diào)控多種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生,其與機體發(fā)生缺氧性病理改變存在密切聯(lián)系[5]。內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1(endothelial cell specific molecule 1,ESM-1)是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種特異性可溶性蛋白多糖,可調(diào)控炎癥進(jìn)程,且有研究表明其與膿毒癥休克患者的預(yù)后存在密切聯(lián)系[6]。本研究探討艾司洛爾治療膿毒癥休克的臨床效果,以及其對患者血流動力學(xué)指標(biāo)和血清炎癥因子指標(biāo)(ESM-1、HIF-1α)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2017年12月在?？谑械谒娜嗣襻t(yī)院治療的92例膿毒癥休克患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《2012國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[7]中膿毒癥休克的診斷標(biāo)準(zhǔn),即充分液體復(fù)蘇后仍持續(xù)存在組織低灌注(低血壓、乳酸增高或少尿);(2)早期目標(biāo)導(dǎo)向治療后仍不能有效控制心率(心率仍>95次/min);(3)去甲腎上腺素用量不超過2 μg/(kg·min);(4)患者病例資料完整且配合研究;(5)患者本人或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入組24 h內(nèi)死亡或不愿繼續(xù)接受治療者;(2)對最小劑量艾司洛爾持續(xù)靜脈泵入不耐受,出現(xiàn)嚴(yán)重心動過緩(心率低于50次/min)和/或低血壓[平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)<65 mmHg];(3)伴有嚴(yán)重呼吸衰竭、心源性休克、慢性心力衰竭或急性心肌梗死;(4)有嚴(yán)重精神疾病或心腎功能不全;(5)患有糖尿病且長期服用影響血乳酸水平的降糖藥。按照隨機數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組,各46例。兩組患者的性別、年齡、治療前急性生理學(xué)與慢性健康狀況評價Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分、治療前序貫器官衰竭評估(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)評分、感染來源差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),見表1。本研究獲得?？谑械谒娜嗣襻t(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 于入院后4 h內(nèi)對所有患者進(jìn)行經(jīng)鎖骨下靜脈穿刺并置入雙腔中心靜脈導(dǎo)管,根據(jù)脈搏指示連續(xù)心輸出量監(jiān)測法監(jiān)測患者的連續(xù)心輸出量和血流動力學(xué)。給予兩組早期目標(biāo)導(dǎo)向治療,在治療原發(fā)疾病、營養(yǎng)支持、抗感染治療(首次使用廣譜抗菌藥物,隨后根據(jù)微生物培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果給予針對性治療)及其他對癥治療的基礎(chǔ)上,使用晶體液進(jìn)行容量復(fù)蘇,中心靜脈壓控制在8～12 cmH2O。若患者血紅蛋白水平<70 g/L,給予輸注濃縮紅細(xì)胞,使血紅蛋白水平達(dá)到目標(biāo)值(70～90 g/L)。對于充分液體復(fù)蘇后血壓值仍較低的患者,給予去甲腎上腺素,使MAP≥65 mmHg。在此基礎(chǔ)上,對照組持續(xù)24 h靜脈泵入等滲溶液,泵入速度為5 mL/h。研究組持續(xù)24 h靜脈泵入鹽酸艾司洛爾注射液(北京泰德制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20093381),初始注射劑量為0.05 mg/(kg·h),根據(jù)患者心率適當(dāng)調(diào)整藥物泵入速度,5 min調(diào)整1次,最大劑量為0.2 mg/(kg·h),目標(biāo)為4 h內(nèi)將患者心率控制在95 次/min以下或心率較入組時下降20%以上,但不低于55次/min。

1.3 觀察指標(biāo) (1)血流動力學(xué)指標(biāo)及氧合指數(shù):分別于治療前和治療12 h、24 h、48 h后,采用肺熱稀釋法測定患者的心輸出量,并記錄患者的MAP、心率、氧合指數(shù)。(2)血乳酸水平:分別于治療前及治療12 h、24 h、48 h后采集患者動脈血5 mL,使用血乳酸檢測儀(上海益聯(lián)醫(yī)學(xué)儀器發(fā)展有限公司,型號:LT1710)檢測血乳酸水平。(3)治療結(jié)果:記錄兩組患者的機械通氣時間、住院時間、ICU入住時間。(4)APACHEⅡ評分和SOFA評分:分別于治療前和治療1周后對患者進(jìn)行APACHEⅡ評分、SOFA評分,APACHEⅡ評分、SOFA評分越高分別代表患者病情越重、預(yù)后越差。(5)血清ESM-1和HIF-1α水平:分別于治療前和治療24 h后采集患者空腹靜脈血8 mL,置于肝素抗凝管,使用高速離心機(Beckman Coulter公司)以15 000 r/min離心15 min分離血清,使用 FX-6MG型酶聯(lián)免疫光譜分析儀(北京康高特儀器設(shè)備有限公司)及ELISA試劑盒(北京索萊寶科技有限公司,批號:2015-21)檢測血清ESM-1和HIF-1α水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示,組內(nèi)比較采用配對t檢驗,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示,組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組患者血流動力學(xué)指標(biāo)、氧合指數(shù)和血乳酸水平的比較 治療前,兩組患者的MAP、心率、氧合指數(shù)、血乳酸水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療12 h、24 h、48 h后,兩組患者的MAP、氧合指數(shù)較治療前上升,心率、血乳酸水平較治療前下降,且研究組上述指標(biāo)均優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)、氧合指數(shù)和血乳酸水平的比較(x±s)

2.2 兩組患者治療結(jié)果的比較 研究組患者的機械通氣時間、住院時間、ICU入住時間均短于對照組(均P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療結(jié)果的比較(x±s,d)

2.3 治療前后兩組患者APACHEⅡ評分和SOFA評分的比較 治療前,兩組患者的APACHEⅡ評分和SOFA評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組患者的APACHEⅡ評分和SOFA評分均較治療前下降,且研究組的上述評分均低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組患者APACHEⅡ評分、SOFA評分的比較(x±s,分)

2.4 治療前后兩組患者血清ESM-1、HIF-1α水平的比較 治療前,兩組患者血清ESM-1、HIF-1α水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組患者血清ESM-1、HIF-1α水平均較治療前下降,且研究組上述指標(biāo)水平均低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 治療前后兩組患者血清ESM-1、HIF-1α水平的比較(x±s)

3 討 論

膿毒癥是由感染引起的一種全身性炎癥反應(yīng),嚴(yán)重膿毒癥常導(dǎo)致膿毒癥休克和多器官功能障礙綜合征[8]。目前臨床上治療膿毒癥休克的標(biāo)準(zhǔn)方法是液體復(fù)蘇和去甲腎上腺素治療。液體復(fù)蘇可以改善患者相對血容量不足和全身炎癥反應(yīng),但液體負(fù)荷過大也會引起左心室舒張功能不全、肺毛細(xì)血管通透性增加,甚至增加肺水腫的發(fā)生風(fēng)險[9]。在液體復(fù)蘇時應(yīng)用去甲腎上腺素可以逆轉(zhuǎn)休克、恢復(fù)患者血管張力,但臨床上采用標(biāo)準(zhǔn)方法治療后仍有20%左右的膿毒癥休克患者存在循環(huán)不穩(wěn)定的情況,推測可能與膿毒癥并發(fā)心功能不全有關(guān)[10]。膿毒癥相關(guān)心功能不全主要與長時間的β受體過度激動和兒茶酚胺大量暴露有關(guān),而β受體阻滯劑可以有效抑制兒茶酚胺風(fēng)暴、控制心率和改善患者預(yù)后。

艾司洛爾作為重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常用的一種超短效β受體阻滯劑,可以降低機體交感神經(jīng)張力,控制心率,且具有起效快、安全性高、便于調(diào)節(jié)的特點[11]。臨床研究表明艾司洛爾還具有心臟保護(hù)作用,可改善機體組織氧代謝狀況[12]。本研究結(jié)果顯示,治療12 h、24 h、48 h后,兩組患者的MAP、氧合指數(shù)較治療前上升,心率、血乳酸水平較治療前下降,且研究組上述指標(biāo)均優(yōu)于對照組(均P<0.05);治療1周后兩組患者的APACHEⅡ評分和SOFA評分均較治療前下降,且研究組評分均低于對照組(均P<0.05);研究組患者的機械通氣時間、住院時間、ICU入住時間均短于對照組(均P<0.05)。說明在液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上使用艾司洛爾治療可以顯著改善膿毒癥休克患者的血流動力學(xué)指標(biāo),控制患者的心率,從而改善患者的預(yù)后。這可能是因為膿毒癥引起的心功能不全主要與兒茶酚胺大量暴露導(dǎo)致β受體過度激動有關(guān),而β受體阻滯劑艾司洛爾可以有效拮抗兒茶酚胺風(fēng)暴,達(dá)到控制患者心率、改善患者病情和預(yù)后的目的。血乳酸是機體無氧代謝的產(chǎn)物,可以作為反映組織缺氧或低灌注程度的指標(biāo)之一。艾司洛爾可以通過降低心率,改善心功能、血流動力學(xué)和組織缺血缺氧狀態(tài),從而有效提高氧合指數(shù)和降低體內(nèi)血乳酸水平。劉蕾等[13]的研究顯示,兒茶酚胺可直接導(dǎo)致患者心率加快,是影響膿毒癥休克患者預(yù)后的獨立危險因素,使用艾司洛爾聯(lián)合米力農(nóng)治療可顯著降低膿毒癥休克患者的心率,改善其心功能、全身炎癥反應(yīng)及生存率,與本研究結(jié)果相符。

HIF-1α是一種低氧依賴性蛋白,其表達(dá)水平主要受細(xì)胞內(nèi)氧分壓精確調(diào)控,且與細(xì)胞內(nèi)氧濃度呈負(fù)相關(guān),即缺氧時間越長,HIF-1α表達(dá)水平升高越顯著[14]。有研究表明,除了缺氧,某些非缺氧因素如生長因子、炎性因子及血管活性物質(zhì)也可以刺激HIF-1α的表達(dá)[15]。而膿毒癥休克發(fā)生后,機體組織缺血缺氧的同時會釋放大量炎癥因子,從而刺激HIF-1α大量表達(dá)。ESM-1作為一種特異性可溶性循環(huán)蛋白多糖,與炎性疾病的發(fā)生和發(fā)展有密切聯(lián)系,其可能是一種新型炎癥標(biāo)志物。近來有研究顯示,體內(nèi)促炎細(xì)胞因子直接參與調(diào)控ESM-1的合成與分泌,且ESM-1表達(dá)水平受腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1等炎癥介質(zhì)的影響[16]。 Pauly等[17]在150例疑似嚴(yán)重膿毒癥的患者中發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重膿毒癥患者確診后第1天、第3天和第8天的外周血ESM-1水平高于膿毒癥患者及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征患者,所有患者第1天外周血ESM-1水平與30 d和6個月全因死亡率相關(guān),說明外周血ESM-1具有作為預(yù)后標(biāo)志物的潛在價值,同時提示ESM-1可能參與膿毒癥的發(fā)展,且可用于膿毒癥的預(yù)后評估。Bultema等[18]研究發(fā)現(xiàn),牙髓炎組織的缺血缺氧狀態(tài)會誘導(dǎo)HIF-1α水平升高,提示HIF-1α與炎癥的發(fā)生和發(fā)展存在緊密聯(lián)系。本研究結(jié)果顯示,治療24 h后,兩組患者血清ESM-1、HIF-1α水平較治療前下降,且研究組上述指標(biāo)低于對照組(P<0.05)。Zhao等[19]的研究顯示,β受體阻滯劑可以通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/p110β信號通路減少促炎因子的表達(dá),從而改善膿毒性心肌病患者的預(yù)后。還有研究表明,β受體阻滯劑可通過抑制核因子κB的表達(dá)水平來減少促炎因子的生成[20]。由此推測,艾司洛爾可能是通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/p110β信號通路及核因子κB的表達(dá)水平來有效調(diào)節(jié)炎癥因子水平和HIF-1α、ESM-1的表達(dá)水平,從而改善患者預(yù)后。

綜上所述,在液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上使用艾司洛爾治療膿毒癥休克患者療效顯著,可有效控制患者心率,降低血清炎癥因子ESM-1、HIF-1α水平,適于臨床應(yīng)用推廣。但本研究病例數(shù)較少,具有一定的局限性,未來還需要進(jìn)一步開展大樣本隨機對照試驗驗證本研究結(jié)果。