中醫(yī)藥調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路防治疾病的研究進(jìn)展▲

曹 雯 莫 凱 潘金鳳 覃夢(mèng)瑤 張文娟

(1 廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部,廣西南寧市 530200; 2 南寧市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部,廣西南寧市 530022)

【提要】 硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)/含NLR家族Pyrin域蛋白3(NLRP3)信號(hào)通路主要由TXNIP和NLRP3炎癥小體組成,其在調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和抑制細(xì)胞焦亡方面發(fā)揮重要作用。近年來(lái),有關(guān)中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路防治疾病的研究日益增多,但鮮見(jiàn)相關(guān)研究的系統(tǒng)回顧與總結(jié)。本文對(duì)中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路防治疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為中醫(yī)藥防治相關(guān)疾病提供新思路。

硫氧還蛋白相互作用蛋白(thioredoxin interacting protein,TXNIP)/含NLR家族Pyrin域蛋白3(NLR family Pyrin domain-containing protein 3,NLRP3)信號(hào)通路主要由TXNIP和NLRP3炎癥小體組成[1],其在調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和抑制細(xì)胞焦亡方面發(fā)揮重要作用。NLRP3炎癥小體是一種大分子蛋白復(fù)合體,由NLRP3蛋白、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白 (apoptosis-associated speck-like protein,ASC)和Caspase-1 前體構(gòu)成,炎癥小體的激活是導(dǎo)致疾病發(fā)生和發(fā)展的主要原因。研究表明,多條信號(hào)通路參與NLRP3炎癥小體活化的調(diào)控,而TXNIP/NLRP3信號(hào)通路則是激活NLRP3炎癥小體的重要通路之一[2]。TXNIP是調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵蛋白,在生理情況下,TXNIP與硫氧還蛋白(thioredoxin,TXN)結(jié)合形成TXNIP-TXN氧化還原復(fù)合體,使TXNIP的活性受到抑制;在病理情況下,細(xì)胞內(nèi)活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的增加使TXNIP-TXN氧化還原復(fù)合體分解,TXNIP隨之與NLRP3結(jié)合,進(jìn)而促進(jìn)NLRP3炎癥小體的聚集和活化,最終導(dǎo)致白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β和IL-18等炎癥因子的釋放和細(xì)胞焦亡[3]。

TXNIP/NLRP3信號(hào)通路與氧化應(yīng)激、炎癥抑制和細(xì)胞焦亡等多種病理生理過(guò)程密切相關(guān)。研究表明,TXNIP/NLRP3信號(hào)通路參與人體肝臟、腎臟、肺和骨等各種組織的功能[4]。近年來(lái),有關(guān)基于TXNIP/NLRP3信號(hào)通路防治疾病的中醫(yī)藥研究主要集中在缺血再灌注損傷、糖尿病并發(fā)癥、肺損傷、腎臟損傷、肝臟疾病等方面。本文對(duì)近年國(guó)內(nèi)外中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路防治疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為中醫(yī)藥防治相關(guān)疾病提供新思路。

1 中醫(yī)藥調(diào)控 TXNIP/NLRP3信號(hào)通路與缺血再灌注損傷

心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)是心血管疾病致死的主要原因之一,目前已有越來(lái)越多的中藥及其活性成分被發(fā)現(xiàn)可改善MIRI相關(guān)癥狀。研究表明,川芎嗪與黃芪甲苷配伍可通過(guò)阻斷TXNIP/NLRP3信號(hào)通路來(lái)抑制炎癥小體反應(yīng),保護(hù)心肌線粒體,改善心功能,發(fā)揮心臟保護(hù)作用[5]。柴胡三參膠囊可降低 MIRI 大鼠心肌組織TXNIP、NLRP3、Caspase-1、消皮素D的表達(dá),特異性抑制ROS/TXNIP/NLRP3信號(hào)通路及其介導(dǎo)的心肌細(xì)胞焦亡是該藥治療MIRI的關(guān)鍵機(jī)制[6]。牛舌草總黃酮亦能通過(guò)抑制ROS/TXNIP/NLRP3信號(hào)通路來(lái)抑制NLRP3炎癥小體活化,從而發(fā)揮抗MIRI作用[7]。

缺血性腦卒中是臨床上常見(jiàn)的腦損傷疾病,近年來(lái)中藥在治療該疾病方面取得較好的效果。清熱化痰解毒方預(yù)處理能夠抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路,減輕大鼠腦缺血再灌注損傷[8]。積雪草苷可促進(jìn)腦皮層中核因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá),減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá),以及IL-1β等炎癥因子的釋放和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,進(jìn)而改善腦缺血再灌注損傷[9]。

此外,番茄紅素可減輕腎缺血再灌注大鼠腎組織損傷,其通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)改善腎功能[10];小檗堿可以減輕大鼠肝缺血再灌注損傷[11];紅景天苷可通過(guò)減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),保護(hù)腸黏膜,減輕腸缺血再灌注損傷[12]。上述研究改善缺血再灌注損傷的作用機(jī)制均與中醫(yī)藥及其成分抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路及炎癥小體活化有關(guān)。

2 中醫(yī)藥調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路與糖尿病并發(fā)癥

糖尿病腎病是糖尿病的并發(fā)癥之一,臨床上通常將足細(xì)胞損傷程度作為評(píng)價(jià)糖尿病腎病進(jìn)展和嚴(yán)重程度的指標(biāo)。研究表明,加味升降散可通過(guò)下調(diào)TXNIP/NLRP3信號(hào)通路的表達(dá),減少腎組織足細(xì)胞焦亡,減輕糖尿病腎病大鼠的腎損傷[13]。當(dāng)歸補(bǔ)血湯可通過(guò)調(diào)控 TXNIP/NLRP3/消皮素D信號(hào)通路,抑制足細(xì)胞焦亡,從而降低尿蛋白水平,改善糖尿病腎病癥狀[14]。紅景天苷能夠通過(guò)調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路來(lái)緩解高糖誘導(dǎo)的大鼠腎小球系膜細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)沉積,從而延緩糖尿病腎病的進(jìn)程[15]。

在治療其他糖尿病并發(fā)癥方面,抵擋湯能夠改善糖尿病心肌病小鼠的心臟功能,抑制心肌細(xì)胞凋亡,減輕炎癥反應(yīng),其機(jī)制可能與抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路,從而抑制炎癥小體的活化有關(guān)[16]。芪地糖腎顆?？梢詼p輕糖尿病大鼠的認(rèn)知功能損傷,并且能夠抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和TXNIP/NLRP3信號(hào)通路激活[17]。鞣花酸能通過(guò)下調(diào) TXNIP/NLRP3/IL-1β信號(hào)通路的表達(dá)和抑制細(xì)胞凋亡來(lái)改善糖尿病小鼠的胰腺炎[18]。

3 中醫(yī)藥調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路與肺損傷

急性肺損傷由各種肺內(nèi)、肺外因素所致,是一種以肺上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等為病理特征的臨床常見(jiàn)疾病。急性肺損傷病因復(fù)雜,目前認(rèn)為創(chuàng)傷、膿毒癥及各種細(xì)菌感染等引起的肺內(nèi)過(guò)度的炎癥反應(yīng)是急性肺損傷發(fā)生和發(fā)展的主要原因。綠原酸可能通過(guò)下調(diào) ROS/TXNIP/NLRP3信號(hào)通路的表達(dá),抑制炎癥因子產(chǎn)生及細(xì)胞焦亡發(fā)生,從而有效減輕膿毒癥小鼠的急性肺損傷癥狀[19]。大黃素可緩解重癥肺炎大鼠的肺損傷,其機(jī)制可能與抑制ROS/TXNIP/NLRP3信號(hào)通路有關(guān)[20]。白楊素可通過(guò)調(diào)節(jié)肌醇需求酶1α(inositol-requiring enzyme 1α,IRE1α)/TXNIP/NLRP3信號(hào)通路來(lái)改善血管通透性及減輕肺組織炎癥反應(yīng),從而緩解急性肺損傷[21]。

補(bǔ)腎抗衰片可通過(guò)下調(diào)IRE1α表達(dá)來(lái)抑制TXNIP表達(dá)和NLRP3炎癥小體活化,從而改善高脂飲食誘發(fā)的肺損傷[22]。木犀草素可通過(guò)抑制ROS/TXNIP/NLRP3 信號(hào)通路激活,減輕肺部炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng),緩解急性呼吸窘迫綜合征小鼠的肺損傷,改善其肺功能[23]。芍藥苷可改善哮喘小鼠的炎癥反應(yīng),這可能與其抑制ROS/TXNIP/NLRP3/Caspase-1信號(hào)通路有關(guān)[24]。

4 中醫(yī)藥調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路與腎臟損傷

引起腎臟損傷的因素有多種,其中炎性因素在多種腎臟損傷的發(fā)生機(jī)制中起著關(guān)鍵的誘導(dǎo)作用。亞麻木酚素能通過(guò)調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗氧化和抗炎作用,有效減輕慢性間歇性低氧小鼠腎臟的炎癥損傷[25]。曲克蘆丁通過(guò)C-X-C基序趨化因子受體4-TXNIP/NLRP3信號(hào)通路調(diào)控炎癥反應(yīng),緩解由環(huán)境毒素BDE-47引起的腎臟炎癥損傷[26]。白藜蘆醇可抑制脂多糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞HK-2炎癥損傷,下調(diào)炎癥因子表達(dá),同時(shí)也可緩解高糖狀態(tài)下腎小管上皮細(xì)胞HK-2的缺氧-復(fù)氧損傷,減輕腎臟損傷,其作用機(jī)制均與抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路激活相關(guān)[27- 28]。黃芪甲苷可抑制輻射誘導(dǎo)的腎臟病理變化及ROS的產(chǎn)生,并通過(guò)抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路激活發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[29]。

5 中醫(yī)藥調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路與肝臟疾病

中藥有效成分可用于改善多種類型的肝臟疾病。槲皮素可改善脂多糖所致的人肝細(xì)胞LO2的炎性損傷,其可能通過(guò)降低TXNIP/NLRP3信號(hào)通路活性發(fā)揮作用[30]。木犀草素可通過(guò)調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路來(lái)抑制TNF-α、IL-10、IL-6等炎癥因子的產(chǎn)生,緩解脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷[31]。水飛薊賓可通過(guò)抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路的激活來(lái)改善高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝小鼠的肝臟炎癥和脂肪變性[32]。紅景天苷可通過(guò)提高肝臟的脂質(zhì)代謝水平和NLRP3炎癥小體的活化水平來(lái)改善非酒精性脂肪肝,其機(jī)制與抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和調(diào)節(jié)AMP活化蛋白激酶-TXNIP/NLRP3通路有關(guān)[33]。黃芩苷通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和TXNIP/NLRP3信號(hào)通路的激活,減輕棕櫚酸誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞AML-12的脂毒性,延緩非酒精性脂肪肝的發(fā)生[34]。

6 中醫(yī)藥調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路與骨病

研究發(fā)現(xiàn),芍藥苷可緩解半月板損傷兔模型的半月板病理改變,其機(jī)制可能與調(diào)控核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)/TXNIP/NLRP3信號(hào)通路有關(guān)[35]。桂枝附子湯通過(guò)調(diào)控 TXNIP/NLRP3/Caspase-1信號(hào)通路來(lái)抑制軟骨細(xì)胞焦亡,這可能是桂枝附子湯治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制之一[36]。青藤堿可能通過(guò)下調(diào)TXNIP/NLRP3/Caspase-1信號(hào)通路的磷酸化水平來(lái)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞BV-2的焦亡及炎癥反應(yīng),緩解脊髓損傷[37]。

7 中醫(yī)藥調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路與其他疾病

研究表明,TXNIP/NLRP3信號(hào)通路還參與了腦、口腔、心肌、神經(jīng)等臟器或系統(tǒng)的多種疾病的發(fā)展[38-47]。胭脂素通過(guò)抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路的表達(dá)進(jìn)而抑制炎癥小體的活性,激活Nrf2信號(hào)通路,緩解多發(fā)性硬化癥[38]。銀杏葉提取物對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷有一定的保護(hù)作用,其作用機(jī)制與調(diào)控TXNIP/NLRP3信號(hào)通路相關(guān)[39]。蘆薈大黃素、原兒茶酸可分別通過(guò)調(diào)控牙周膜成纖維細(xì)胞中ROS和沉默信息調(diào)節(jié)因子1的表達(dá),抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路的表達(dá),在脂多糖誘導(dǎo)的牙周膜成纖維細(xì)胞炎癥中發(fā)揮保護(hù)作用[40-41]。亞麻木酚素可通過(guò)調(diào)控ROS/TXNIP/NLRP3信號(hào)通路,改善慢性間歇性低氧誘發(fā)的小鼠心肌損傷[42]。芪藶參萸益心方可能通過(guò)減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)、糾正溶酶體功能障礙、抑制NF-κB/TXNIP/NLRP3信號(hào)通路的激活等,對(duì)心肌梗死大鼠發(fā)揮保護(hù)作用[43]。紅景天苷可緩解慢性壓迫性神經(jīng)損傷模型大鼠的神經(jīng)性疼痛,其機(jī)制與抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路激活有關(guān)[44]。芍藥湯能夠通過(guò)下調(diào)TXNIP表達(dá),抑制NLRP3介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),改善潰瘍性結(jié)腸炎腸黏膜的病理?yè)p傷及炎癥反應(yīng)[45]。益母草堿可通過(guò)活化Nrf2,抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路,緩解角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠胸膜炎[46]。紫蘇醛通過(guò)調(diào)節(jié)TXNIP/TRX/NLRP3信號(hào)通路減輕由慢性不可預(yù)測(cè)性輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠抑郁行為,發(fā)揮抗抑郁作用[47]。

8 小結(jié)與展望

近年來(lái),有關(guān)基于 TXNIP/NLRP3信號(hào)通路防治疾病的中醫(yī)藥研究越來(lái)越多,并取得了一定成果,這對(duì)于揭示中藥的分子作用機(jī)制、明確中藥的作用靶點(diǎn)具有重要意義,同時(shí)為臨床篩選有效中藥防治疾病提供了理論基礎(chǔ)。中藥單體有效成分、中藥提取物和中藥復(fù)方通對(duì)TXNIP/NLRP3信號(hào)通路的調(diào)控,在延緩缺血再灌注損傷、糖尿病并發(fā)癥、肺損傷、腎臟損傷、肝臟疾病等多種疾病的發(fā)展中均發(fā)揮了重要的作用,其作用機(jī)制主要集中在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞焦亡等方面,但目前的研究尚不夠深入。此外,在實(shí)際工作中,如何將基礎(chǔ)研究成果應(yīng)用于臨床實(shí)踐,亦是值得進(jìn)一步探究的問(wèn)題。因此,開(kāi)展基于TXNIP/NLRP3信號(hào)通路應(yīng)用中醫(yī)藥治療疾病的研究,仍然任重而道遠(yuǎn)。