伊伐布雷定對急性ST段抬高型心肌梗死合并射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者心率及心功能的影響▲

孔 璨 彭 輝

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,新疆烏魯木齊市 830000)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)是由于冠狀動脈粥樣斑塊破裂出血,血栓形成,冠狀動脈迅速閉塞而導(dǎo)致的心肌缺血和壞死,其發(fā)病及進(jìn)展迅速,致死率、致殘率高,對于急性STEMI患者而言,心率與其預(yù)后密切相關(guān)[1]。急性心肌梗死患者住院期間心力衰竭(以下簡稱心衰)發(fā)生率為14%～36%,其中約50%為射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF),其特點(diǎn)為射血分?jǐn)?shù)≥50%伴左心室舒張功能障礙[2],與射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者有著類似的癥狀和體征,兩者均會對患者的生活質(zhì)量及預(yù)后造成不良影響[3]。同時,心率與心衰患者的預(yù)后也密切相關(guān),在適當(dāng)范圍內(nèi)降低心率可改善心衰患者的預(yù)后[4]。

目前臨床上常見的心率控制藥物主要為β受體阻滯劑。但由于該藥有較多的不良反應(yīng)和禁忌證,其在臨床上的應(yīng)用明顯受限。伊伐布雷定是一種選擇性竇房結(jié)超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道抑制劑,其降低心率的作用機(jī)制有別于β受體阻滯劑[5]。目前心衰治療指南推薦使用伊伐布雷定治療慢性HFpEF患者[2],但伊伐布雷定能否使急性STEMI合并HFpEF患者獲益目前尚無定論。因此,本研究探討伊伐布雷定對急性STEMI合并HFpEF患者心率及心功能的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月至2021年6月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院收治并成功行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的64例急性STEMI合并HFpEF患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[6]中急性STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn),以及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]中HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)服用β受體阻滯劑12 h后為竇性心律且靜息心率≥80次/min;(3)心功能Killip分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)病態(tài)竇房結(jié)綜合征、竇房傳導(dǎo)阻滯、二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、治療前靜息心率<60次/min;(2)重度低血壓,即收縮壓<90 mmHg或舒張壓<50 mmHg;(3)急性失代償性心衰;(4)心源性休克;(5)心房顫動、心房撲動;(6)依賴心房起搏;(7)有認(rèn)知障礙、因失語無法進(jìn)行溝通交流或臨床資料不全。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組,各32例。兩組患者的性別、年齡等基線資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn),患者對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.2 治療方法 所有患者入院后均行急診PCI,術(shù)后均參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[6]及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]予以冠心病二級預(yù)防、抗心衰標(biāo)準(zhǔn)治療。應(yīng)用藥物包括酒石酸美托洛爾(12.5～25.0 mg/次,2次/d,于第3日換為琥珀酸美托洛爾緩釋片,最大劑量為47.5 mg/d)、ACEI、ARB、硝酸酯類藥物、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、強(qiáng)心類藥物、抗血小板類藥物、他汀類藥物、鈣通道阻滯劑、重組人腦利鈉肽等。

治療組在上述治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用鹽酸伊伐布雷定(商品名:可蘭特;SERVIER公司,批準(zhǔn)文號:H20150217),起始劑量為5 mg/次,2次/d。動態(tài)觀察患者心率,如靜息心率維持在50～60次/min,則維持起始劑量;如靜息心率持續(xù)>60次/min,則調(diào)整劑量為7.5 mg/次,2次/d;如靜息心率持續(xù)<50次/min,則調(diào)整劑量為2.5 mg/次,2次/d;如調(diào)整劑量后心率仍然持續(xù)<50次/min,則停止使用伊伐布雷定。持續(xù)治療60 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 靜息心率:于治療前及治療后1 d、5 d、7 d、60 d,使用MedEx公司的MECG-300型心電圖機(jī)檢測兩組患者的靜息心率。檢測靜息心率須要求患者近3 d內(nèi)未服用或食用過興奮或抑制交感神經(jīng)的食物或藥物,到達(dá)診室后安靜休息30 min,保持心態(tài)平和,平躺測量,同時保證環(huán)境溫度適宜(28 ℃)。

1.3.2 左心室舒張功能指標(biāo):于治療前及治療后1 d、5 d、7 d、60 d,采用GE公司生產(chǎn)的Vivid E9型彩色多普勒超聲診斷儀,于患者(取左側(cè)臥位)心尖部采用Simpson法測量心尖四腔心切面的舒張早期二尖瓣血流速度與舒張早期二尖瓣環(huán)運(yùn)動速度的比值(E/e-)、左心房容積,并計算左心房容積指數(shù)(left atrial volume index,LAVI)。LAVI=左心房容積/體表面積,單位為mL/m2;體表面積(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體重(kg)-0.152。上述指標(biāo)均由同一名超聲科醫(yī)師獨(dú)立完成測量。

1.3.3 N末端B型利鈉肽前體水平:于治療前及治療后1 d、5 d、7 d、60 d,抽取患者靜脈血3 mL,1 min內(nèi)使用FLEX 全自動熒光免疫分析儀(RADIOMETER公司,型號:AQT90),通過免疫熒光法測定N末端B型利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平。

1.3.4 超聲心動圖指標(biāo):于治療前及治療后1 d、5 d、7 d、60 d,采用GE公司生產(chǎn)的Vivid E9型彩色多普勒超聲診斷儀,于患者(取左側(cè)臥位)心尖部采用Simpson法測量心尖四腔心切面的左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、每搏輸出量(stroke volume,SV),分別在左室長軸切面、心尖四腔心切面測量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD),取兩者的平均值。上述指標(biāo)均由同一名超聲科醫(yī)師獨(dú)立完成測量。

1.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況:記錄治療期間兩組患者出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng),主要包括光環(huán)視(視野局部出現(xiàn)短暫的亮度增強(qiáng)、光環(huán))、心動過緩(靜息心率持續(xù)<50次/min)、頭暈頭痛。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者不同時間點(diǎn)靜息心率的比較 治療前兩組患者的靜息心率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后各時間點(diǎn)治療組患者的靜息心率均低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者不同時間點(diǎn)靜息心率的比較(x±s,次/min)

2.2 兩組患者不同時間點(diǎn)左心室舒張功能指標(biāo)的比較 治療前及治療后1 d、5 d、7 d,兩組患者的LAVI及E/e-比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);治療后60 d治療組患者的LAVI及E/e-均低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者不同時間點(diǎn)左心室舒張功能指標(biāo)的比較(x±s)

2.3 兩組患者不同時間點(diǎn)NT-proBNP水平的比較 兩組患者不同時間點(diǎn)NT-proBNP水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不同時間點(diǎn)NT-proBNP水平的比較(x±s,ng/L)

2.4 兩組患者不同時間點(diǎn)超聲心動圖指標(biāo)的比較 治療前及治療后1 d、5 d、7 d,兩組患者的超聲心動圖指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);治療后60 d治療組患者的超聲心動圖指標(biāo)均優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者不同時間點(diǎn)超聲心動圖指標(biāo)的比較(x±s)

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 治療期間,治療組出現(xiàn)心動過緩1例(調(diào)整伊伐布雷定劑量為2.5 mg/次、2次/d后好轉(zhuǎn))、光幻視1例、頭暈頭痛1例;對照組出現(xiàn)心動過緩2例(調(diào)整酒石酸美托洛爾緩釋片劑量為11.875 mg/次、1次/d后好轉(zhuǎn))、頭暈頭痛1例。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.184,P=0.668)。

3 討 論

隨著社會的發(fā)展,以及環(huán)境和人類生活方式的改變,急性心肌梗死的發(fā)病率逐年升高,發(fā)病人群逐漸年輕化,已成為致死和致殘的關(guān)鍵原因之一[7]。靜息心率增快作為心血管疾病患者死亡的一個獨(dú)立危險因素,與急性心肌梗死等心血管事件的死亡風(fēng)險增加相關(guān)[8-9]。心率增快會導(dǎo)致心肌耗氧量增加,心動周期縮短,冠狀動脈灌注減少,引起心肌缺血、壞死和順應(yīng)性降低,這可能進(jìn)一步導(dǎo)致心肌重塑和心衰[10]。既往多項研究表明,急性STEMI患者早期心率升高會導(dǎo)致心肌梗死面積增大、LVEF下降及全因死亡率升高,因此主動控制靜息心率已成為臨床上治療急性STEMI及心肌梗死后并發(fā)癥的最重要方法之一[11-12]。Priti等[13]的研究顯示,伊伐布雷定對急性下壁心肌梗死患者心率的控制效果不遜于美托洛爾。趙玉君等[14]的研究顯示,急性心肌梗死患者PCI后使用美托洛爾聯(lián)合伊伐布雷定可更有效地控制心率,減少心絞痛、惡性心律失常的發(fā)生。

心衰是指由于心臟收縮和/或舒張功能障礙,導(dǎo)致組織灌注不足,從而引起的心臟循環(huán)障礙,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[15]。其中,近年來HFpEF的發(fā)病率迅速上升[16],HFpEF主要表現(xiàn)為左心室舒張不良和順應(yīng)性降低,竇性心律加快是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的危險因素[17]。研究顯示,較快的心率是急性STEMI患者PCI后發(fā)生HFpEF的獨(dú)立預(yù)測因素,心率>70次/min與急性冠脈綜合征患者心衰發(fā)生風(fēng)險升高獨(dú)立相關(guān)[18]。部分研究已證實,通過適當(dāng)降低心率來延長心臟舒張期是治療HFpEF的一種新策略[19]。邸濤等[20]的研究表明,美托洛爾聯(lián)合伊伐布雷定較單獨(dú)服用美托洛爾可更有效地改善心衰患者的LVEDD和LVESD。劉世宏等[21]的研究表明,伊伐布雷定聯(lián)合美托洛爾可有效改善心衰患者的心率及LVEF,且并發(fā)癥少,安全性高。

臨床上常用的心率控制藥物主要是β受體阻滯劑(如美托洛爾),其在降低心率的同時,還具有降低心肌收縮力及血壓、收縮支氣管平滑肌等作用。流行病學(xué)研究顯示,我國心衰患者出院后β受體阻滯劑的使用率不足50%,僅有13.4%的患者β受體阻滯劑的使用劑量達(dá)到目標(biāo)劑量的50%,僅1.1%的患者β受體阻滯劑的使用劑量達(dá)到目標(biāo)劑量[22],說明β受體阻滯劑在臨床中的應(yīng)用明顯受限,患者靜息心率達(dá)不到目標(biāo)心率,預(yù)后不理想。

伊伐布雷定是竇房結(jié)起搏電流抑制劑,可與funny通道特異性結(jié)合,減少funny通道的開放數(shù)量,降低竇房結(jié)四期自動去極化斜率,延長閾電位到達(dá)動作電位的時間,以降低竇性結(jié)的自律性來減緩心率,因此其不具有與β受體阻滯劑相似的負(fù)性作用[23-24]。且伊伐布雷定不需要逐步加量,可以快速、有效地控制心率,不會損害心臟功能[25]。目前指南推薦將伊伐布雷定用于HFrEF患者的起始用藥階段、慢性心衰急性發(fā)作和急性心衰患者的易損期、急性心衰患者的出院前準(zhǔn)備階段[22]。但目前伊伐布雷定應(yīng)用于HFpEF的研究較少,劉媛媛等[26]的研究表明,伊伐布雷定可明顯降低HFpEF患者的NT-proBNP水平及心率,延長患者的6 min步行距離,改善其心臟舒張功能,增加左心室充盈時間,且未觀察到明顯不良反應(yīng)。Francisco等[27]的研究表明,伊伐布雷定可顯著降低HFrEF患者的靜息心率,提高LVEF。

本研究結(jié)果顯示,兩組患者的靜息心率、左心室舒張功能指標(biāo)、超聲心動圖指標(biāo)、NT-proBNP水平均有隨治療時間延長而改善的趨勢;治療組患者治療后各時間點(diǎn)的靜息心率水平均低于對照組患者,治療后60 d的左心室舒張功能指標(biāo)、超聲心動圖指標(biāo)均優(yōu)于對照組患者(均P<0.05);兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明伊伐布雷定應(yīng)用于急性STEMI合并HFpEF患者,可通過降低心率來減少心肌耗氧量、延長舒張期、增加冠脈灌注,從而改善左心室舒張功能及射血能力,且具有一定的安全性。

綜上所述,PCI后應(yīng)用伊伐布雷定可有效控制急性STEMI合并HFpEF患者的心率,改善其心功能,且安全性良好。但本研究為單中心研究,納入的樣本量較小,觀察時間較短,今后仍需擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心、延長隨訪時間進(jìn)一步驗證本研究的結(jié)論。