不同時(shí)間點(diǎn)靜脈泵注前列地爾對行肝移植手術(shù)治療的終末期肝病患兒血漿Clara細(xì)胞分泌蛋白及動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)的影響▲

莫少娥 梁勝鳳 周斌先 秦鋆建 羅金輝 李青倩 陶春輝 藍(lán)雨雁

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科,廣西南寧市 530021;2 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科,廣西南寧市 530021)

隨著小兒終末期肝病診斷技術(shù)和治療方法的進(jìn)步,肝移植逐漸成為終末期肝病患兒的主要治療方案[1]。術(shù)后并發(fā)癥是影響肝移植術(shù)后患兒肝功能恢復(fù)的主要因素,急性肺損傷(acute lung injury,ALI)是肝移植術(shù)后常見的并發(fā)癥之一。目前臨床上診斷ALI主要依靠觀察氧合指數(shù)及肺部影像學(xué)的改變,而上述改變主要發(fā)生于ALI晚期。Clara細(xì)胞分泌蛋白(Clara cell secretory protein,CCSP)具有抗炎和抗氧化作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),血漿CCSP含量隨著肺部內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞而增加,急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者血漿CCSP含量增加預(yù)示著預(yù)后不良[2],表明血漿CCSP有作為早期預(yù)測急性氣道損傷和評估肺上皮完整性的標(biāo)志物的潛能[3]。血漿CCSP含量及動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果可用于評估患兒肺損傷的程度,對于早期診斷ALI具有重要的臨床意義。研究表明,前列地爾能夠改善肺循環(huán),減少肺部炎癥介質(zhì)的釋放,減輕肺損傷,進(jìn)而減緩ALI的進(jìn)展,其應(yīng)用于小兒肝移植圍術(shù)期安全性高[4],但對于其使用時(shí)機(jī)仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此,本研究觀察不同時(shí)間點(diǎn)靜脈泵注前列地爾對接受肝移植手術(shù)治療的終末期肝病患兒血漿CCSP含量及動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年9月至2021年3月在我院首次接受肝移植手術(shù)治療的44例終末期肝病患兒作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)終末期肝病[5],肝功能嚴(yán)重受損和失代償,符合肝移植手術(shù)指征;(2)年齡<14歲;(3)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級Ⅲ～Ⅳ 級,心功能分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn):合并肺部感染、二次肝移植、多器官聯(lián)合移植的患兒。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為C組20例與K組24例,兩組患兒的性別、年齡、手術(shù)時(shí)間等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性,但C組前列地爾用量少于K組(P<0.05),見表1。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理審查號(hào):2020(KY-E-179)],患兒監(jiān)護(hù)人同意參與本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患兒一般資料的比較

1.2 方法 兩組患兒術(shù)前常規(guī)禁食6～8 h,禁母乳4 h或禁飲2 h。術(shù)前30 min肌肉注射0.02 mg/kg阿托品(遂成藥業(yè)股份有限公司,批號(hào):H41021257),給予右美托咪定(南京正大天晴制藥有限公司,批號(hào):H20213542)2 μg/kg 滴鼻。進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測血壓、心率及脈搏血氧飽和度。兩組患兒均由同一組麻醉醫(yī)生進(jìn)行誘導(dǎo)麻醉穿刺及氣管插管。兩組患兒均靜脈注射0.1～0.2 mg/kg咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,批號(hào):H19990027)、2.5～4.0 mg/kg丙泊酚(廣東嘉博制藥有限公司,批號(hào):H20051842)、2 μg/kg芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限公司,批號(hào):20160207)、0.2 mg/kg順阿曲庫銨(浙江仙琚制藥股份有限公司,批號(hào):H20060869)進(jìn)行麻醉誘導(dǎo),然后在超聲引導(dǎo)下行橈動(dòng)脈、右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管,股動(dòng)脈穿刺置入脈搏指示連續(xù)心輸出量(pulse indicator continuous cardiac output,PICCO)導(dǎo)管;術(shù)中通過吸入2%～3%七氟烷(Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd., 批號(hào):68171)聯(lián)合持續(xù)靜脈泵注0.1～0.2 μg/(kg·min)瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限公司,批號(hào):6160605)、4～12 mg/(kg·min)丙泊酚、1～3 μg/(kg·min)順阿曲庫銨進(jìn)行麻醉維持,呼吸管理采用肺保護(hù)通氣策略,潮氣量為6～8 mL/kg,吸呼比為 1 ∶1.5,吸入氧濃度為60%,呼氣末正壓通氣為 3～8 cmH2O,術(shù)中視患兒的氧合情況間斷給予肺復(fù)張,調(diào)整呼吸頻率以維持呼吸末二氧化碳分壓值波動(dòng)在(40±5) mmHg,根據(jù)腦電雙頻指數(shù)值調(diào)節(jié)麻醉深度。C組患兒在新肝期開始靜脈泵注0.5 ng/(kg·min)前列地爾(北京泰德制藥股份有限公司,批號(hào):H10980024)至術(shù)畢,K組患兒手術(shù)開始后立即靜脈泵注0.5 ng/(kg·min)前列地爾至術(shù)畢。兩組患兒門靜脈開放前均靜脈注射10 mg/kg甲強(qiáng)龍(遼寧海斯科制藥有限公司,批號(hào):H20133234),術(shù)中維持生命體征穩(wěn)定,術(shù)后帶氣管導(dǎo)管入兒科ICU繼續(xù)輔助呼吸支持治療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)分別于切皮前(T0)、無肝期30 min時(shí)(T1)、新肝期30 min時(shí)(T2)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T3)、術(shù)后 12 h(T4)、術(shù)后 24 h(T5)、術(shù)后 48 h(T6)抽取患兒動(dòng)脈血2～3 mL,迅速離心分離血漿,采用ELISA檢測血漿CCSP含量。(2)比較兩組患兒術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、術(shù)后兒科ICU停留時(shí)間、術(shù)后1周內(nèi)肺部感染發(fā)生率。其中,脫離呼吸機(jī)標(biāo)準(zhǔn)[6-8]:①患兒神志清醒、有充分的氣道反射;②血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定;③在無需較高通氣壓力的支持下吸入氧濃度≤0.4,能維持充分的氧合、呼氣末PaCO2正常;④神經(jīng)及肌肉阻滯完全逆轉(zhuǎn)、無活動(dòng)性出血;⑤無再次手術(shù)計(jì)劃。轉(zhuǎn)出兒科ICU標(biāo)準(zhǔn)[9]:危重病程已逆轉(zhuǎn),神經(jīng)精神狀況穩(wěn)定,血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)穩(wěn)定,呼吸狀況穩(wěn)定,拔除氣管導(dǎo)管后動(dòng)脈血?dú)獬掷m(xù)正常。肺部感染定義為患兒胸片或肺部CT可見點(diǎn)片狀及斑片狀陰影。(3)比較兩組患兒T0、T1、T2、T3、T4、T5、T6的動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果,動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)包括PaO2(正常范圍為80～100 mmHg)、PaCO2(正常范圍為35～45 mmHg)、肺泡氣-動(dòng)脈血氧分壓差[alveolar-arterial oxygen difference,P(A-a)O2,正常范圍為5～10 mmHg]、氧合指數(shù)(正常范圍為>300 mmHg)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用(x±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用[M(P25,P75)]表示,組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn),重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析;計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及百分比表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)血漿CCSP含量的比較 主效應(yīng)分析結(jié)果顯示,兩組患兒的血漿CCSP含量比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=9.591,P組間=0.007),兩組的血漿CCSP含量均無隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=1.692,P時(shí)間=0.179),分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互=4.119,P交互=0.001)。故對血漿CCSP含量進(jìn)一步行分組因素的單獨(dú)效應(yīng)分析,結(jié)果顯示,在T2、T3、T4、T5、T6時(shí),K組血漿CCSP含量均低于C組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)血漿CCSP含量的比較(x±s,ng/mL)

2.2 兩組患兒術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、兒科ICU停留時(shí)間、術(shù)后肺部感染發(fā)生率的比較 K組患兒術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、兒科ICU停留時(shí)間均短于C組(均P<0.05),兩組患兒術(shù)后肺部感染發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患兒術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、兒科ICU停留時(shí)間、術(shù)后肺部感染發(fā)生率的比較

2.3 兩組患兒動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果的比較 主效應(yīng)分析結(jié)果顯示,兩組的PaO2比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.655,P組間=0.424),兩組的PaO2有隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=146.818,P時(shí)間<0.001),分組與時(shí)間無交互效應(yīng)(F交互=0.620,P交互=0.592),故可根據(jù)主效應(yīng)分析結(jié)果進(jìn)行判斷。PaO2的時(shí)間因素主效應(yīng)分析結(jié)果顯示,在T4、T5、T6時(shí),兩組PaO2均較T0、T1、T2、T3降低(均P<0.05)。

主效應(yīng)分析結(jié)果顯示,兩組的PaCO2比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.153,P組間=0.857),兩組的PaCO2有隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=93.601,P時(shí)間<0.001),分組與時(shí)間無交互效應(yīng)(F交互=1.857,P交互=0.086),故可根據(jù)主效應(yīng)分析結(jié)果進(jìn)行判斷。PaCO2的時(shí)間因素主效應(yīng)分析結(jié)果顯示,在T6時(shí),K組PaCO2高于T1與T3時(shí),C組PaCO2高于T0、T1、T2、T3時(shí)(均P< 0.05)。

主效應(yīng)分析結(jié)果顯示,兩組的P(A-a)O2比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.256,P組間=0.616),兩組的P(A-a)O2有隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=8.074,P時(shí)間<0.001),分組與時(shí)間無交互效應(yīng)(F交互=1.681,P交互=0.175),故可根據(jù)主效應(yīng)分析結(jié)果進(jìn)行判斷。P(A-a)O2的時(shí)間因素主效應(yīng)分析結(jié)果顯示,在T5與T6時(shí),K組P(A-a)O2低于T1時(shí)(均P< 0.05)。

主效應(yīng)分析結(jié)果顯示,兩組的氧合指數(shù)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.013,P組間=0.909),兩組的氧合指數(shù)有隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=18.460,P時(shí)間<0.001),分組與時(shí)間無交互效應(yīng)(F交互=0.215,P交互=0.911),故可根據(jù)主效應(yīng)分析結(jié)果進(jìn)行判斷。氧合指數(shù)的時(shí)間因素主效應(yīng)分析結(jié)果顯示,在T5與T6時(shí),兩組氧合指數(shù)均較T1、T3時(shí)降低(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)PaO2、PaCO2、P(A-a)O2、氧合指數(shù)的比較(x±s)

3 討 論

器官移植術(shù)中移植器官的缺血再灌注會(huì)導(dǎo)致大量炎癥因子和補(bǔ)體的產(chǎn)生,以及活性氧簇的激活、細(xì)胞自噬等,其中大量活性氧簇的激活可引起線粒體功能障礙,進(jìn)而導(dǎo)致肺損傷[10]。ALI是影響肝移植術(shù)后功能恢復(fù)及預(yù)后的主要因素,而無肝期缺血缺氧及新肝期的再灌注是導(dǎo)致ALI的主要原因[11]。因此,尋找可靠的指標(biāo)預(yù)測ALI的發(fā)生,并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)預(yù)防性使用藥物,可以有效避免肝移植術(shù)后ALI的發(fā)生。

CCSP是一種同源二聚體蛋白,主要由無纖毛的支氣管上皮細(xì)胞分泌。研究報(bào)告,ALI會(huì)導(dǎo)致血漿中CCSP濃度升高,可能是因?yàn)锳LI發(fā)生時(shí)氣道通透性增加,CCSP更容易通過支氣管肺泡/血液屏障入血,因此CCSP可以作為評價(jià)上皮屏障通透性的可靠指標(biāo)[3]。Determann等[12]的研究表明,相對于肺表面活性物質(zhì)蛋白D、血清涎液化糖鏈抗原6和可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體,血漿CCSP對ALI/ARDS的診斷敏感性和特異性更高。Broeckaert等[13]發(fā)現(xiàn),檢測CCSP含量可預(yù)測急性或慢性暴露對呼吸道上皮的早期損傷。前列地爾具有非常高的生物活性,在臨床上被廣泛應(yīng)用于多個(gè)系統(tǒng)疾病的治療,具有減少缺血再灌注損傷中氧自由基和炎癥介質(zhì)生成、擴(kuò)張肺血管的作用[14-15],能降低血漿中的炎癥因子如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-8等的表達(dá)水平,減輕肺組織的缺血再灌注損傷[16],還可以抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)、減少基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放,減輕肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷[13-17]。此外,前列地爾可以改善成人移植肝的肝動(dòng)脈血流及門靜脈的血流和壓力,在一定程度上可以改善患者的預(yù)后[18-20]。研究表明,在缺血再灌注損傷、失血性休克及ARDS等所致的急性肺損傷中,使用前列地爾可以有效地抑制炎癥反應(yīng),改善肺部循環(huán),提高氧合,降低肺部不良反應(yīng)的發(fā)生率[21-23]。但其使用時(shí)機(jī)仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

本研究探討小兒肝移植術(shù)中不同時(shí)間點(diǎn)靜脈泵注前列地爾對患兒血漿CCSP含量及動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)的影響,結(jié)果顯示,隨著手術(shù)刺激及機(jī)械通氣時(shí)間的延長,兩組血漿CCSP含量逐漸增加,提示患兒肺部出現(xiàn)了不同程度的損傷,在T2、T3、T4、T5、T6時(shí),K組的血漿CCSP含量均低于C組,且K組患兒術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、兒科ICU停留時(shí)間均短于C組(均P<0.05),表明手術(shù)開始后立即靜脈泵注前列地爾的K組患兒肺部損傷程度較輕,肺泡上皮細(xì)胞完整性更好,有利于患兒肺功能恢復(fù),縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間和兒科ICU住院時(shí)間,這與劉德昭等[24]的研究結(jié)果相似,其原因可能為早期應(yīng)用前列地爾可以更好地保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞的完整性、減輕肺損傷。前列地爾通過改善肺部微循環(huán),保護(hù)肺血管上皮細(xì)胞,當(dāng)缺血再灌注損傷發(fā)生時(shí),前列地爾可穩(wěn)定肝竇內(nèi)皮細(xì)胞膜,減少氧自由基的生成及炎癥因子的釋放,進(jìn)而減輕缺血再灌注損傷帶來的危害,達(dá)到保護(hù)肺功能的作用[25]。本研究中,兩組患兒各時(shí)間點(diǎn)動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)大多處于正常范圍,兩組的各項(xiàng)指標(biāo)均有隨時(shí)間變化的趨勢,但兩組間差異不大,我們推測可能是術(shù)中調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)所致。在臨床實(shí)際中需要確保患兒的利益最大化,醫(yī)生在使用機(jī)械通氣過程中需視患兒情況對呼吸機(jī)參數(shù)進(jìn)行調(diào)整,以確保患兒的安全,因此對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。此外,本研究結(jié)果還顯示,兩組患兒術(shù)后肺部感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明手術(shù)開始后立即靜脈泵注前列地爾的安全性良好。

綜上所述,肝移植手術(shù)開始后立即靜脈泵注前列地爾可降低患兒血漿CCSP含量,縮短患兒術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間和兒科ICU停留時(shí)間,安全性良好。但本研究樣本量較小,其結(jié)論仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、整合多中心研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。