利妥昔單抗在非霍奇金淋巴瘤患者中的療效、安全性及對血漿克隆刺激因子的影響

張渝　李福原　陶麗菊

【摘要】 目的：探究利妥昔單抗在非霍奇金淋巴瘤患者中的療效、安全性及對血漿克隆刺激因子的影響。方法：將2019年1月-2022年2月右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院的80例非霍奇金淋巴瘤患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組40例和觀察組40例。對照組進行常規(guī)非霍奇金淋巴瘤治療，觀察組則在常規(guī)治療的基礎上加用利妥昔單抗。比較兩組治療總有效率、各類不良反應發(fā)生率、治療前后的疾病相關(guān)血清指標（LDH、β2-MG及CA125）及血漿克隆刺激因子（G-CSF及GM-CSF）。結(jié)果：觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組的各類不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療前兩組的疾病相關(guān)血清指標及血漿克隆刺激因子比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療2、4個周期后兩組疾病相關(guān)血清指標及血漿克隆刺激因子均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：利妥昔單抗在非霍奇金淋巴瘤患者中的療效較好，安全性值得肯定，且可顯著改善患者的血漿克隆刺激因子，因此在非霍奇金淋巴瘤患者中的應用價值相對較高。

【關(guān)鍵詞】 利妥昔單抗 非霍奇金淋巴瘤 克隆刺激因子

Effect and Safety of Rituximab in Patients with Non-Hodgkin's Lymphoma and Influence on Plasma Colony-stimulating Factor/ZHANG Yu， LI Fuyuan， TAO Liju. //Medical Innovation of China， 2023， 20（09）： 0-022

[Abstract] Objective： To investigate the effect and safety of Rituximab in the patients with non-Hodgkin's lymphoma and influence for plasma colony-stimulating factor. Method： A total of 80 patients with non-Hodgkin's lymphoma in Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities from January 2019 to February 2022 were divided into control group 40 cases and observation group 40 cases by the random number table method. The control group received conventional treatment for non-Hodgkin's lymphoma， and the observation group received Rituximab in addition to conventional treatment. The total effective rate， incidence of various adverse reactions， disease-related serum indexes （LDH， β2-MG and CA125） and plasma cloning stimulating factor （G-CSF and GM-CSF） before and after treatment were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no statistical significance in the incidences of all kinds of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. There were no significant differences in disease-related serum indexes and plasma clone stimulating factors between the two groups before treatment （P>0.05）. After 2 and 4 cycles of treatment， disease-related serum indexes and plasma clone stimulating factors in two groups were lower than those before treatment， and those of observation group were lower than those of control group， with statistical significances （P<0.05）. Conclusion： The effect of Rituximab in patients with non-Hodgkin's lymphoma is better， and its safety is worth affirming， it can significantly improve the plasma colony-stimulating factor of patients， so its application value in the patients with non-Hodgkin's lymphoma is relatively higher.

[Key words] Rituximab Non-Hodgkin's lymphoma Colony-stimulating factor

First-author's address： Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.09.005

非霍奇金淋巴瘤是我國較為常見的一類疾病，其相關(guān)的診治研究多見，除表現(xiàn)出局部及全身表現(xiàn)外，乳酸脫氫酶（LDH）、β2微球蛋白（β2-MG）及糖類抗原125（CA125）等疾病相關(guān)的血液指標在本類患者中呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，且與疾病的發(fā)生發(fā)展及變化轉(zhuǎn)歸等密切相關(guān)[1-2]；另外，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等克隆刺激因子也在本類患者中呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，因此也是疾病治療效果的重要參考方面。近年來臨床中采用利妥昔單抗治療本病的研究不斷增多，多數(shù)研究認為其具有較好的效果[3-5]，但是對于非霍奇金淋巴瘤的細致治療效果研究仍不足，且對血漿克隆刺激因子表達的影響研究不足。因此本研究現(xiàn)探究利妥昔單抗在非霍奇金淋巴瘤患者中的療效、安全性及對血漿克隆刺激因子的影響，并報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019年1月-2022年2月右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院的80例非霍奇金淋巴瘤患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組40例和觀察組40例。納入標準：確診為非霍奇金淋巴瘤；年齡18～75歲。排除標準：合并肝腎功能不全；溝通障礙；合并其他惡性腫瘤；臨床資料不完整。所有患者均知情同意本研究并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組進行常規(guī)非霍奇金淋巴瘤治療，第1天靜滴環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：山西普德藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H14023686，規(guī)格：0.2 g）750 mg/m2，第1天靜推長春新堿（生產(chǎn)廠家：遼寧衛(wèi)星制藥廠，批準文號：國藥準字H21023593，規(guī)格：1 mg）1.4 mg/m2及吡柔比星（生產(chǎn)廠家：深圳萬樂藥業(yè)有限公司；批準文號：國藥準字H10930105，規(guī)格：10 mg）40 mg/m2，第1～5天口服潑尼松（生產(chǎn)廠家：新鄉(xiāng)市常樂制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H41020214，規(guī)格：5 mg）100 mg/次，1次/d。觀察組則在對照組的基礎上加用利妥昔單抗（生產(chǎn)廠家：F.Hoffmann-la Roche Limited，批準文號：國藥準字S20080045，規(guī)格：500 mg），即在上述常規(guī)治療措施前1 d采用利妥昔單抗靜滴，劑量為375 mg/m2。兩組均以21 d為1個周期。兩組均治療4個周期。

1.3 觀察指標與判定標準 統(tǒng)計及比較兩組治療總有效率、各類不良反應發(fā)生率、治療前后的疾病相關(guān)血清指標及血漿克隆刺激因子。（1）治療效果：穿刺活檢陰性，淋巴結(jié)在1.5 cm以下，且維持4周以上為完全緩解；病灶縮小50%以上，且未出現(xiàn)新的病灶為部分緩解；病灶縮小不足50%，或增大不足25%為穩(wěn)定；病灶增大25%以上為進展[6]。治療總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）各類不良反應發(fā)生情況：根據(jù)WHO化療毒副反應分級標準對兩組患者的各類不良反應發(fā)生情況進行評估，對白細胞下降、發(fā)熱、血紅蛋白下降及感染等方面進行評估，其均為0～Ⅳ級，0為無，Ⅰ～Ⅳ級表示由輕到重，其中Ⅲ、Ⅳ級為相對較重[7]。（3）疾病相關(guān)血清指標：于治療前及治療2、4個周期后分別采集兩組的晨起空腹靜脈血，每次采集5.0 mL，即刻送檢，由兩名經(jīng)驗豐富的檢驗科工作人員進行疾病相關(guān)血清指標（LDH、β2-MG及CA125）及血漿克隆刺激因子（G-CSF及GM-CSF）的定量檢測，均采用酶聯(lián)免疫法進行定量檢測。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男27例，女13例；

年齡39～73歲，平均（56.36±8.19）歲；Ann Arbor分期：Ⅰ、Ⅱ期19例，Ⅲ、Ⅳ期21例。觀察組男25例，女15例；年齡39～74歲，平均（56.75±8.31）歲；Ann Arbor分期：Ⅰ、Ⅱ期18例，Ⅲ、Ⅳ期22例。兩組非霍奇金淋巴瘤患者的上述基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有均衡性與可比性。

2.2 兩組治療總有效率比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=7.168，P=0.007），見表1。

2.3 兩組的各類不良反應發(fā)生率比較 兩組的各類不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后疾病相關(guān)血清指標比較 治療前兩組的疾病相關(guān)血清指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療2、4個周期后兩組疾病相關(guān)血清指標均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后血漿克隆刺激因子比較 治療前兩組的血漿克隆刺激因子比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療2、4個周期后兩組的血漿克隆刺激因子均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

非霍奇金淋巴瘤主要發(fā)生于淋巴器官，其在我國的發(fā)病率呈現(xiàn)升高的趨勢，而與之相關(guān)的各方面研究也不斷增多。本病患者除表現(xiàn)出淋巴結(jié)腫大及其相關(guān)器官的表現(xiàn)外，發(fā)熱、盜汗等相關(guān)表現(xiàn)也相對突出[8-9]，與此同時，本類患者的LDH、β2-MG及CA125等指標也呈現(xiàn)異常表達的狀態(tài)，且研究顯示，上述指標與本病的發(fā)生發(fā)展及變化轉(zhuǎn)歸有密切的關(guān)系，對于患者的預后具有較高的檢測價值，因此對本類患者治療的過程中，上述疾病相關(guān)血液指標的變化監(jiān)測意義較高。G-CSF及GM-CSF等克隆刺激因子也是在本病患者中呈現(xiàn)異常表達的指標[10-12]，其與T細胞介導的免疫反應及B淋巴細胞增殖等多方面有密切的關(guān)系，而其在本類患者中的表達與疾病的控制效果有密切的關(guān)系，因此可作為非霍奇金淋巴瘤治療措施可取性的重要參考方面[13-15]。近年來臨床中采用利妥昔單抗治療本病的研究不斷增多，多數(shù)研究認為其對本病的治療效果較好，安全性也值得肯定，但是效果差異仍存在[16-17]，且對上述克隆刺激因子表達的影響研究不足，故仍有較大的研究空間。

本研究結(jié)果顯示，利妥昔單抗在非霍奇金淋巴瘤患者中的治療總有效率高于常規(guī)治療（P<0.05），且其各類不良反應發(fā)生率無顯著差異（P>0.05），因此認為其療效較好的同時，安全性也得到有效肯定，而且，患者治療后的上述疾病相關(guān)血清指標及血漿克隆刺激因子均低于治療前，且均低于常規(guī)治療（P<0.05），因此進一步肯定了其對非霍奇金淋巴瘤的治療效果。分析原因，利妥昔單抗可有效針對B細胞進行干預，通過抑制B細胞增生來達到控制疾病的目的，對腫瘤細胞起到殺傷作用[18-19]，同時其對腫瘤細胞的凋亡具有干預作用，有助于促進其凋亡[20-21]，因此對非霍奇金淋巴瘤具有較好的治療效果。

綜上所述，利妥昔單抗在非霍奇金淋巴瘤患者中的療效較好，安全性值得肯定，且可顯著改善患者的血漿克隆刺激因子，因此在非霍奇金淋巴瘤患者中的應用價值相對較高。

參考文獻

[1]陳曉，陳茂林，魏曉霞，等.不同臨床分期彌漫大B細胞淋巴瘤患者血清β2-MG、LDH、VEGF水平變化及動態(tài)監(jiān)測指導意義[J].醫(yī)學檢驗與臨床，2021，32（5）：57-59.

[2]陳海珠.利妥昔單抗時代彌漫大B細胞淋巴瘤預后相關(guān)臨床及分子標志物的探索研究[D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學院，2022：16-26.

[3]柯維強，陳祥慧，陳小玲，等.自體外周血干細胞移植聯(lián)合利妥昔單抗治療彌漫大B細胞淋巴瘤及相關(guān)因子的表達[J].中國組織工程研究，2023，27（6）：915-920.

[4]單欣，郭賽賽.含利妥昔單抗方案治療晚期套細胞淋巴瘤臨床分析[J].中國臨床研究，2022，35（2）：167-171.

[5]趙博.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療DLBCL的療效及預后因素分析[J].臨床研究，2022，30（6）：36-40.

[6]邱流進，劉軒，肖威.鹽酸多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合利妥昔單抗治療復發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床研究[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2022，19（29）：17-20.

[7]李茜汝，曹紅敏，郭靖雯，等.二線方案聯(lián)合利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤的療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2022，16（2）：196-198.

[8]趙芳，程莉莉，鄭重，等.苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療復發(fā)濾泡性淋巴瘤的臨床分析[J].中華血液學雜志，2022，43（6）：513-517.

[9] KANATE A S，KUMAR A，DREGER P，et al.Maintenance therapies for Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas after autologous transplantation：a consensus project of ASBMT，CIBMTR，and the lymphoma working party of EBMT[J].JAMA Oncol，2019，5（5）：715-722.

[10] CHESON B D，CHUA N，MAYER J，et al.Overall survival benefit in patients with Rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma who received Obinutuzumab plus Bendamustine induction and Obinutuzumab maintenance in the GADOLIN study[J].J Clin Oncol，2018，36（22）：2259-2266.

[11] MATASAR M J，CAPRA M，?ZCAN M，et al.Copanlisib plus Rituximab versus placebo plus Rituximab in patients with relapsed indolent non-Hodgkin lymphoma（CHRONOS-3）：a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2021，22（5）：678-689.

[12]林曉媛，張曉冬.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療B細胞非霍奇金淋巴瘤的臨床觀察[J].中國實用醫(yī)刊，2022，49（4）：93-96.

[13]周令，李戰(zhàn)華，李運玲.利妥昔單抗對兒童高分期成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤的療效研究[J].實用癌癥雜志，2022，37（1）：146-149.

[14]孫穎穎.彌漫大B細胞淋巴瘤患者利妥昔單抗聯(lián)合化療治療效果及其影響因素[J].數(shù)理醫(yī)藥學雜志，2022，35（5）：698-701.

[15]姬宏利，姬宏娟，丁平.利妥昔單抗聯(lián)合GDP化療對非霍奇金淋巴瘤患者TK-1水平、血小板功能恢復及總生存率的影響[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2022，19（21）：2962-2966.

[16] MINARD-COLIN V，AUPéRIN A，PILLON M，et al.

Rituximab for high-risk，mature B-cell non-Hodgkin's lymphoma in children[J].N Engl J Med，2020，382（23）：2207-2219.

[17]巫潔.苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療彌漫性細胞淋巴瘤的臨床療效及對NF-κB p50、VEGF的影響[J].中國處方藥，2022，20（11）：91-93.

[18]潘曉蘭，張燕，駱竹媚.沙利度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療對淋巴瘤患者生存質(zhì)量的影響[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2022，19（1）：22-25.

[19]郭懷鵬，秦煒煒，郭歡緒，等.利妥昔單抗治療新診斷原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的系統(tǒng)回顧和薈萃分析[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2022，19（15）：2086-2090.

[20]申晗，高冠論，許艷麗，等.阿卡替尼增強利妥昔單抗生物類似藥HLX01對非GCB型DLBCL耐藥細胞株的殺傷效果[J].中國病理生理雜志，2022，38（1）：11-19.

[21]高蘇，陳莉，陳潔，等.重組人粒-巨噬細胞集落刺激因子聯(lián)合R-CHOP方案治療初治彌漫大B細胞淋巴瘤效果觀察[J].白血病·淋巴瘤，2021，30（12）：730-734.

（收稿日期：2023-01-17） （本文編輯：田婧）