鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合布洛芬治療慢性牙周炎的療效研究

司玲 崔蕾 武光杰 韓雪 趙歡 邊百川

[摘要]目的：探討鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合布洛芬治療慢性牙周炎（Chronic periodontitis，CP）的療效。方法：選取2020年2月-2021年2月筆者醫(yī)院收治的80例CP患者，根據(jù)治療方案分為A組（n=40）和B組（n=40）。A組給予牙周機械治療及鹽酸米諾環(huán)素治療，B組在A組基礎(chǔ)上聯(lián)合布洛芬治療。結(jié)果：治療4周后，兩組齦溝出血指數(shù)、菌斑指數(shù)、牙周袋深度、超敏C反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6水平均較治療前降低（P＜0.05），且B組各項指標均低于A組（P＜0.05）；兩組活性氧（Reactive oxygen species，ROS）含量和丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平均較治療前降低、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）和超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平均較治療前升高（P＜0.05），B組ROS和MDA水平均低于A組、GSH-Px和SOD水平均高于A組（P＜0.05）；B組治療總有效率高于A組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合布洛芬能減輕CP患者炎癥及促進牙周組織恢復(fù)，可較好地改善患者牙周狀況，有效降低齦溝液氧化應(yīng)激指標水平，療效良好。

[關(guān)鍵詞]慢性牙周炎；鹽酸米諾環(huán)素；布洛芬；齦溝液；氧化應(yīng)激

[中圖分類號]R781.4? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）05-0146-04

Effect of Minocycline Hydrochloride Combined with Ibuprofen on Chronic Periodontitis

SI Ling，CUI Lei，WU Guangjie，HAN Xue，ZHAO Huan，BIAN Baichuan

（Department of Stomatology，the Second Outpatient Department of Organs Directly Under Hebei Province，Shijiazhuang 050051，Hebei，China）

Abstract： Objective? To explore the therapeutic effect of minocycline hydrochloride combined with ibuprofen on chronic periodontitis （CP）. Methods? 80 CP patients admitted to the hospital from February 2020 to February 2021 were selected and divided into group A （n=40） and group B （n=40） according to the treatment plan. The group A was given periodontal mechanical treatment and minocycline hydrochloride treatment， while the group B was given ibuprofen treatment on the basis of the control group.The periodontal indexes， oxidative stress indexes of gingival crevicular fluid and clinical efficacy were compared between the two groups before and after treatment， and the occurrence of adverse reactions in the two groups was observed and recorded. Results? After 4 weeks of treatment， the levels of sulcus bleeding index （SBI）， plaque index （PLI）， probing depth （PD）， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-6 （IL-6） were lower than those before treatment （P＜0.05）， and the levels of SBI， PLI， PD， hs-CRP and IL-6 in? group B were lower than those in group A （P＜0.05）. The content of reactive oxygen species （ROS） and malondialdehyde （MDA） in the two groups were decreased compared with those before treatment， and the levels of glutathione peroxidase （GSH-Px） and superoxide dismutase （SOD） were higher increased compared with those before treatment（P＜0.05）， and the levels of ROS and MDA in the group B were lower than those in the group A， and the levels of GSH-Px and SOD were higher than those in group A （P＜0.05）. The total effective rate of treatment in group B was higher than that in group A （P＜0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P＞0.05）. Conclusion? Minocycline hydrochloride combined with ibuprofen can reduce inflammation and promote periodontal tissue recovery in CP patients， improve the periodontal condition of patients， and effectively reduce the level of oxidative stress indicators in gingival crevicular fluid， with good curative effect.

Key words： chronic periodontitis; minocycline hydrochloride; ibuprofen; gingival crevicular fluid; oxidative stress

慢性牙周炎是由齦下菌斑中許多微生物引起的復(fù)雜感染，是一種高度流行的慢性炎癥性疾病，約占所有牙周病的95%[1]。該病若未能及時給予干預(yù)，可引起牙齦炎癥牙周袋形成、牙槽骨吸收，嚴重時還可發(fā)生牙齒脫落[2]。且該病癥狀重、病程長，牙周組織破壞不可逆，嚴重影響患者日常生活和工作。目前，臨床對CP基礎(chǔ)治療為牙周機械治療清除牙菌斑，CP初始因素雖是牙菌斑，但牙菌斑與宿主免疫反應(yīng)的聯(lián)合作用才是導(dǎo)致牙周組織出現(xiàn)損傷破壞的最終原因[3]。牙周機械治療雖可較好控制菌斑，卻不能抑制宿主免疫反應(yīng)對牙周的破壞作用。故需在此治療基礎(chǔ)上，加以改善宿主反應(yīng)作用的方法進行聯(lián)合治療，以提高臨床療效。米諾環(huán)素屬于四環(huán)素類藥物，有廣譜抗菌，組織滲透性極強，快速抑菌等功能[4]。但有研究顯示，機體發(fā)生炎癥時，單核細胞及其衍生細胞會引流淋巴結(jié)并促進適應(yīng)性免疫應(yīng)答，巨噬單核細胞會分泌抑制環(huán)氧化酶-2及前列腺素E2，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展，故單純應(yīng)用米諾環(huán)素療效不佳[5]。布洛芬是臨床常見非甾體類消炎藥，可抑制機體前列腺素合成，進而減輕炎癥因子生成[6]。基于此，本研究特采用鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合布洛芬治療CP，分析其對患者牙周狀況及齦溝液（Gingival crevicular fluid，GCF）氧化應(yīng)激指標的影響，以期為臨床優(yōu)化CP治療方案提供參考依據(jù)。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2020年2月-2021年2月筆者醫(yī)院收治的80例CP患者為研究對象，根據(jù)治療方案不同分為A組和B組，每組40例。兩組患者性別、年齡、病程及體重等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性。見表1。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準同意。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準：①符合CP診斷標準[7]，即口腔內(nèi)牙齒數(shù)量≥20顆，牙周探診深度≥4 mm、附著喪失≥3 mm、牙齦指數(shù)＞1；②無其他慢性炎癥性疾??；③入組前1年內(nèi)未進行牙周系統(tǒng)性治療。

1.2.2 排除標準：①入組前3個月有抗菌藥物服用史；②正畸或口腔黏膜病者；③治療期間不愿戒煙、戒酒者；④有青霉素過敏史者；⑤伴有嚴重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病者；⑥肝腎功能嚴重障礙者；⑦妊娠或哺乳期女性。

1.3 方法

1.3.1 治療過程：A組行牙周機械治療。對患者進行平整根面、齦上潔治及齦下刮治治療，牙周袋底部注入鹽酸米諾環(huán)素軟膏，直至牙齦邊緣看到藥物，1次/周；B組在A組基礎(chǔ)上聯(lián)用布洛芬治療。布洛芬與米諾環(huán)素按照1∶9比例充分混合，將混合后凝膠注入牙周袋底部，1次/周。兩組治療時間均為4周。兩組患者均由同一組醫(yī)師治療。

1.3.2 GCF提取：于患者治療前后抽取GCF。使用探針除去齦上菌斑，用棉卷隔濕，溫空氣輕吹10 s，將吸潮紙尖插入齦溝袋或牙周袋內(nèi)，至有輕微阻力靜置，30 s后取出。若吸潮紙尖表面存在污染物，需重新提取GCF，相反立即置入EP管（500μl磷酸鹽緩沖液）。間隔1 min再取樣，重復(fù)上述操作取樣3次，為1份標本，-80℃冷凍箱保存?zhèn)溆?。取樣GCF，5 000 r/min離心10 min，取上清液，酶聯(lián)免疫吸附法及相關(guān)試劑盒檢測超敏C反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6水平（試劑盒均購于北京京美生物公司）。免疫熒光法測定活性氧，硫代巴比妥酸法測定丙二醛，比色法檢測谷胱甘肽過氧化物酶，黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 牙周指標：于治療前和治療4周后采用探針檢測兩組SBI、PLI和PD。SBI[8]：牙齦健康記0分，牙齦輕微紅腫、顏色輕微改變、探診不出血記1分，牙齦水腫色紅、探診出血記2分，牙齦明顯紅腫或潰瘍、探診出血記3分；PLI[9]：近齦緣處牙面無斑記0分；近齦緣處牙面有薄菌斑，探診可見、肉眼不可見記1分；牙鄰面及齦緣區(qū)肉眼可見中等量菌斑覆蓋＜2/3記2分；菌斑覆蓋牙面≥2/3記3分。

1.4.2 炎性指標：比較兩組治療前和治療4周后hs-CRP、IL-6水平。

1.4.3 氧化應(yīng)激指標：比較兩組治療前和治療4周后ROS含量、MDA、GSH-Px、SOD水平。

1.4.4 療效判定標準[10]：顯效為PD變淺≥2 mm，出血、牙齦腫痛等癥狀消失或明顯緩解；有效為PD變淺≥1 mm，癥狀有所緩解；無效為臨床癥狀無改變或加重；總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.5 不良反應(yīng)：記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、脹痛、胃腸道不適等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料均以均數(shù)±標準差（x?±s）表示，組間比較行t檢驗，計數(shù)資料以n或n（%）表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 牙周指標：治療前，兩組SBI、PLI、PD水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后，兩組SBI、PLI、PD水平均較治療前降低，且B組SBI、PLI、PD水平均低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 炎性指標：治療前，兩組hs-CRP、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后，兩組hs-CRP、IL-6水平較治療前均降低，且B組hs-CRP、IL-6水平均低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 氧化應(yīng)激指標：治療前，兩組ROS、MDA、GSH-Px、SOD水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周后，兩組ROS和MDA水平均較治療前降低、GSH-Px和SOD水平均較治療前升高，B組ROS和MDA水平低于A組、GSH-Px和SOD水平高于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 療效：治療后，B組治療總有效率92.50%，顯著高于A組的75.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

2.5 不良反應(yīng)：兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

3? 討論

CP是一種導(dǎo)致牙周組織破壞的疾病過程，且會導(dǎo)致牙周結(jié)締組織和骨骼破壞，并最終導(dǎo)致牙齒脫落。其發(fā)病受多方面因素影響，如吸煙、壓力等；在日常牙齒清潔時難以有效清理，易導(dǎo)致細菌等微生物滋生，形成CP。大部分CP患者會出現(xiàn)牙齦出血，將進一步加重牙齦腫脹、牙齒松動等癥狀。故應(yīng)對患者進行細致、系統(tǒng)治療。機械治療是目前臨床上對牙周炎的基礎(chǔ)治療手段，該方法能有效去除牙菌斑，改善牙周狀況，但其進入牙周袋底部及根部分叉處較困難[11]。因此需借助抗菌藥物以增強治療效果。

鹽酸米諾環(huán)素作為四環(huán)素半合成衍生物，可有效抑制革蘭陽性菌合成蛋白質(zhì)，具有極強組織滲透性，可迅速發(fā)揮抑菌作用，但單獨使用米諾環(huán)素臨床療效欠佳[12]。布洛芬作為一種非甾體類抗炎藥，可通過抑制氧自由基產(chǎn)生及核因子通道信號傳導(dǎo)，減少炎性因子產(chǎn)生和釋放，從而達到保護牙周組織的目的[13]。CRP是一種機體炎癥反應(yīng)急性時相蛋白，是判斷炎癥病情、治療效果及預(yù)后重要指標，其水平降低表示病情好轉(zhuǎn)；IL-6是一種細胞趨化因子，能激活中性粒細胞釋放活性產(chǎn)物，引發(fā)局部炎癥，加快牙槽骨吸收[14]。冉碧紅等[15]的研究指出，鹽酸米諾環(huán)素與布洛芬聯(lián)合用藥治療CP能緩解牙周炎癥、減少骨吸收、療效良好。本研究結(jié)果顯示，治療4周后兩組SBI、PLI、PD、hs-CRP、IL-6水平均較治療前降低，B組SBI、PLI、PD、hs-CRP、IL-6水平低于A組，提示鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合布洛芬能顯著減輕CP患者炎癥反應(yīng)，改善牙周狀況，療效更佳。牙周炎嚴重程度主要根據(jù)PD、附著損失和骨損失來衡量，PD增加部位數(shù)量越多，疾病范圍越大。而布洛芬能通過抑制IL-6、hs-CRP等炎性因子產(chǎn)生，降低對前列腺素合成的誘導(dǎo)，從而減少牙槽骨吸收，緩解炎癥反應(yīng)及牙周癥狀。

CP會導(dǎo)致ROS釋放，造成氧化應(yīng)激增加和氧化還原平衡喪失，導(dǎo)致組織被破壞，為對抗ROS，機體會釋放抗氧化劑，對含有害物較少的物質(zhì)進行解毒[16]。SOD是一種重要抗氧化酶，可保護組織免受氧化應(yīng)激引起的氧化損傷。ROS、MDA是評估機體脂質(zhì)過氧化損傷重要生化指標[17]。SOD、GSH-Px等酶促抗氧化劑是整個抗氧化劑防御網(wǎng)格第一道防線，可保護組織細胞免受ODFR影響[18]。因此，評估CP患者氧化應(yīng)激指標對療效判定至關(guān)重要。王德飛[19]的研究表明，鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合布洛芬可減少自由基發(fā)生，有助于牙周組織重建和恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，兩組ROS和MDA水平均較治療前降低、GSH-Px和SOD水平均較治療前升高，B組ROS和MDA水平低于A組、GSH-Px和SOD水平高于A組，表明鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合布洛芬能有效抑制脂質(zhì)過氧化及氧化自由基產(chǎn)生，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，更好地保護牙周組織。在正常健康環(huán)境中，ROS活性與抗氧化防御系統(tǒng)處于平衡關(guān)系，但當ROS活性降低或生成、抗氧化劑功能下降時，平衡會向ROS傾斜，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激。此外，ROS、MDA水平驟增，會導(dǎo)致大量氧自由基局部堆積，造成牙齦組織小血管損傷，增加牙周易感性，導(dǎo)致牙周局部免疫防御力下降，從而增加厭氧菌及病毒侵襲風(fēng)險。大量氧自由基還可激活破骨細胞，破壞骨與牙周組織，導(dǎo)致成纖維細胞、成骨細胞活性降低，進而降低牙周組織修復(fù)損傷功能[20]。而布洛芬能通過抑制氧自由基產(chǎn)生，進而降低自由基介導(dǎo)的細胞毒性過程，同時保護抗氧化酶，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，與鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合用藥能進一步提高GSH-Px和SOD水平，減少MDA與ROS生成，從而有效抑制脂質(zhì)過氧化，達到緩解氧化應(yīng)激效果。本研究結(jié)果還顯示，B組治療總有效率高于A組，且兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明與單獨使用鹽酸米諾環(huán)素相比，聯(lián)合布洛芬用藥并不會明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床療效更佳。

綜上，鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合布洛芬能有效緩解CP患者炎癥，促進牙周組織恢復(fù)，改善患者牙周狀況，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，安全性良好，療效佳，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

[參考文獻]

[1]Salari A，Alavi F N.Effect of severity of chronic periodontitis on oral health-related quality of life[J].Maedica （Bucur），2021，16（2）：239-245.

[2]Naresh C K，Rao S M，Shetty P R，et al.Salivary antioxidant enzymes and lipid peroxidation product malondialdehyde and sialic acid levels among smokers and non-smokers with chronic periodontitis-a clinico-biochemical study[J].J Family Med Prim Care，2019，8（9）：2960-2964.

[3]Boia S，Boariu M，Baderca F，et al.Clinical， microbiological and oxidative stress evaluation of periodontitis patients treated with two regimens of systemic antibiotics， adjunctive to non-surgical therapy： a placebo-controlled randomized clinical trial[J].Exp Ther Med，2019，18（6）：5001-5015.

[4]Choi E，Um H S，Chang B S，et al.Clinical and microbiological effects of adjunctive local delivery of minocycline （periocline?） in patients receiving supportive periodontal therapy： a pilot study[J].J Periodontal Implant Sci，2021，51（1）：53-62.

[5]孫小娜，宋愛梅，楊丕山.布洛芬輔助治療重度慢性牙周炎的短期療效及對齦溝液中細胞因子的影響[J].上海口腔醫(yī)學(xué)，2017，26（5）：557-560.

[6]Kadadasu R，Atchuta A，Palaparthy R，et al.Clinicomicrobiological evaluation of the efficacy of local delivery of moxifloxacin and ibuprofen gel as an adjunct to scaling and root planing in chronic periodontitis patients[J].J Oral Maxillofac Pathol，2020，24（1）：26-32.

[7]歐陽翔英.關(guān)于重度牙周炎的診斷標準[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2017，52（2）：72-74.

[8]陳星羽，薛雅琴，劉玉.Er：YAG激光治療牙周炎的臨床效果及對牙周指標和炎性因子的影響[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2021，30（12）：136-140.

[9]呂敏敏，于蘭，郭潔，等.益生菌片含服對不同程度慢性牙周炎患者牙周PLI、BI、PD、AL水平及美學(xué)修復(fù)的影響[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（11）：127-131.

[10]濮莉莉，陳丹華，薛晶.布洛芬聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素對重度慢性牙周炎基礎(chǔ)治療效果及炎性因子的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2020，17（12）：124-127.

[11]Yan Y，Zhan Y，Wang X，et al.Clinical evaluation of ultrasonic subgingival debridement versus ultrasonic subgingival scaling combined with manual root planing in the treatment of periodontitis： study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials，2020，21（1）：113.

[12]Zhang T，Qiu Y，Song J，et al.Electrosprayed minocycline hydrochloride-loaded microsphere/SAIB hybrid depot for periodontitis treatment[J].Drug Deliv，2021，28（1）：620-633.

[13]金煌，王淑芳，瞿新爽，等.布洛芬聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏對老年牙周炎病人牙周指標及炎癥應(yīng)激的影響[J].實用老年醫(yī)學(xué)，2019，33（1）：59-61.

[14]Gupta S，Suri P，Patil P B，et al.Comparative evaluation of role of hs C-reactive protein as a diagnostic marker in chronic periodontitis patients[J].J Family Med Prim Care，2020，9（3）：1340-1347.

[15]冉碧紅，龍曉玲，冉萌.鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合布洛芬治療老年人慢性牙周炎的療效及對患者炎性因子的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2021，32（7）：881-884.

[16]Pranam S，Palwankar P，Pandey R，et al.Evaluation of efficacy of coenzyme Q10 as an adjunct to nonsurgical periodontal therapy and its effect on crevicular superoxide dismutase in patients with chronic periodontitis[J].Eur J Dent，2020，14（4）：551-557.

[17]Cherian D A，Peter T，Narayanan A，et al.Malondialdehyde as a marker of oxidative stress in periodontitis patients[J].J Pharm Bioallied Sci，2019，11（Suppl 2）：S297-S300.

[18]Ighodaro O M，Akinloye O A.First line defence antioxidants-superoxide dismutase （SOD）， catalase （CAT） and glutathione peroxidase （GPX）： their fundamental role in the entire antioxidant defence grid[J].Alexandria J Med，2018，54（4）：287-293.

[19]王德飛.布洛芬聯(lián)合派麗奧對慢性牙周炎齦溝液中細胞因子的影響及抗氧化作用[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2014，41（6）：1141-1143，1146.

[20]Chen M，Cai W，Zhao S，et al.Oxidative stress-related biomarkers in saliva and gingival crevicular fluid associated with chronic periodontitis： a systematic review and meta-analysis[J].J Clin Periodontol，2019，46（6）：608-622.

[收稿日期]2022-03-03

本文引用格式：司玲，崔蕾，武光杰，等.鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合布洛芬治療慢性牙周炎的療效研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2023，32（5）：146-150.