點陣CO2激光聯(lián)合曲安奈德和氟尿嘧啶治療病理性瘢痕療效觀察

湯云陽 林小飛 王嘉欣 王連英

[摘要]目的：探討點陣CO2激光聯(lián)合曲安奈德和氟尿嘧啶混合液注射治療病理性瘢痕的臨床療效及安全性。方法：將2018年9月-2020年9月筆者醫(yī)院收治的30例病理性瘢痕患者以隨機數(shù)字表法分為3組，每組各10例。對照1組行瘢痕內注射曲安奈德和氟尿嘧啶混合液治療；對照2組行點陣CO2激光治療；觀察組行點陣CO2激光聯(lián)合瘢痕內注射曲安奈德和氟尿嘧啶混合液治療。對比分析三組治療1個月、2個月及3個月后瘢痕評分（Vancouver scar scale，VSS）、痛癢覺評分（Visual analogue scale，VAS），治療前后轉化生長因子-β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平及復發(fā)率。結果：三組患者均完成了治療療程。隨著時間的增加三組VAS評分均逐步降低。治療3個月時觀察組VAS評分顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。隨著時間的增加三組VSS評分均逐步降低，表現(xiàn)為三組VSS評分治療前＞治療1個月＞治療2個月＞治療3個月，治療2個月及治療后3個月觀察組VSS評分均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。三組治療后血清TGF-β1水平均降低，治療后觀察組血清TGF-β1水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論：采用點陣CO2激光聯(lián)合曲安奈德和氟尿嘧啶混合液瘢痕內注射治療病理性瘢痕療效更好，安全性較高，值得臨床推廣。

[關鍵詞]病理性瘢痕；點陣CO2激光；曲安奈德；氟尿嘧啶；轉化生長因子-β1

[中圖分類號]R622? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）05-0112-04

Efficacy of Fractional CO2 Laser Combined with triamcinolone acetonide and Fluorouracil Mixed Injection in Pathological Scar Treatment

TANG Yunyang，LIN Xiaofei，WANG Jiaxin，WANG Lianying

（Department of Plastic Surgery，Qinhuangdao First Hospital，Qinhuangdao 066000，Hebei，China）

Abstract： Objective? To investigate the clinical efficacy and safety of fractional CO2 laser combined with triamcinolone acetonide and fluorouracil mixture injection for pathological scar treatment. Methods? Thirty patients with pathological scar admitted to the author's hospital from September 2018 to September 2020 were divided into 3 groups by random number table method， with 10 cases in each group. The control 1 group was treated with intra-scar injection of trimethoprim and fluorouracil mixture; the control 2 group was treated with fractional CO2 laser; the observation group was treated with fractional CO2 laser combined with intra-scar injection of trimethoprim and fluorouracil mixture. The three groups were compared on the basis of the Vancouver scar scale， visual analogue scale，the TGF-β1 levels and recurrence rate after 1 month， 2 months and 3 months of treatment. levels and recurrence rates. Results? All three groups of patients completed the treatment course. The VAS score gradually decreased in all three groups as the time increased. At 3 months of treatment， the VAS score of the observation group was significantly lower than that of the control groups， and the difference was statistically significant （P＜0.05）. The VSS scores of all three groups decreased gradually with the increase of time， which showed that the VSS scores of the three groups before treatment ＞ 1 month of treatment ＞ 2 months of treatment ＞ 3 months of treatment， and the VSS scores of the observation group were significantly lower than those of the control groups at 2 months of treatment and 3 months after treatment， and the difference was statistically significant （P＜0.05）.The TGF-β1 levels decreased in all three groups after treatment， and the TGF-β1 levels in the observation group were lower than those in the control groups after treatment， with statistically significant differences （P＜0.05）. Conclusion? Fractional CO2 laser combined with triamcinolone acetonide and fluorouracil mixture injection for pathological scar is more effective and deserves clinical promotion.

Key words： pathological scar; fractional CO2 laser; triamcinolone acetonide; fluorouracil; transforming growth factor-β1

人體皮膚具有重要的屏障保護作用，但與外界環(huán)境相接觸易產生皮膚損傷，愈合過程中在各種因素作用下局部反應異常會形成病理性瘢痕。病理性瘢痕包括增生性瘢痕與瘢痕疙瘩，不但影響外觀，而且易出現(xiàn)癢痛、破潰、感染等癥狀，嚴重時會導致肢體、面部器官不同程度的功能受限，給患者的身心帶來危害[1]。臨床治療病理性瘢痕的方法主要有手術切除、放射、局部藥物注射、激光治療等，其中點陣CO2激光是近年來在治療病理性瘢痕中逐漸被認可的新技術，點陣CO2激光治療通過局灶瞬間爆發(fā)的光熱作用，使瘢痕軟化體積縮小并結構重建[2]。然而在治療過程中發(fā)現(xiàn)某一種治療方法很難根治病理性瘢痕，甚至會加重瘢痕增生，復發(fā)率高[3]，所以在治療過程中常聯(lián)合多種方法相互協(xié)同治療。本研究對單一激光、注射曲安奈德與氟尿嘧啶和激光聯(lián)合曲安奈德和氟尿嘧啶治療成效進行了對比，現(xiàn)報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2018年9月-2020年9月筆者醫(yī)院收治的30例病理性瘢痕患者，其中男12例，女18例；年齡18～39歲，平均（25.9±3.4）歲。隨機分為3組，每組10例；對照1組行瘢痕內曲安奈德和氟尿嘧啶混合液注射治療；對照2組行點陣CO2激光治療；觀察組行點陣CO2激光治療聯(lián)合瘢痕內曲安奈德和氟尿嘧啶混合液注射。瘢痕部位：面頸部8例，胸部12例，四肢7例，下腹部3例，病理性瘢痕均由主任醫(yī)師確診。各組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究通過筆者醫(yī)院倫理委員會批準，患者均已簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準[4]

1.2.1 納入標準：①符合病理性瘢痕的診斷標準；②耐受性和依從性較好者；③無服用脫敏性藥物史；④近3～6個月內未接受任何治療者；⑤了解此研究并自愿參加者。

1.2.2 排除標準：①近3～6個月內接受過病理性瘢痕治療者；②有破潰感染者；③有自身免疫性疾病或其他系統(tǒng)性疾病者；④對本次藥物治療過敏者；⑤妊娠及哺乳期婦女；⑥不能有效配合者。

1.3 材料與儀器：KL型點陣CO2激光（吉林省科英激光股份有限公司）；Nikon D7000單反數(shù)碼相機（日本尼康公司）；疼痛視覺模擬評分尺（北京清華紫光制藥廠）；5%復方利多卡因乳膏（10 克/支，北京同方藥業(yè)集團有限公司）；2%鹽酸利多卡因注射液（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準字：H31021072，100 mg/5 ml）、曲安奈德注射液（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字：H53021604，40 mg/1 ml）；2.5%氟尿嘧啶注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字：H12020959，250 mg/10 ml）；ELISA試劑盒（上海雅心生物技術有限公司）。

1.4 方法

1.4.1 術前準備：首先明確患者病理性瘢痕的治療范圍及方法并完善一般資料。點陣CO2激光治療前于瘢痕表面涂抹一層厚厚的復方利多卡因乳膏，密封覆膜，外敷1 h后擦去乳膏，消毒局部皮膚后，行治療點陣CO2激光治療。瘢痕注射部位前于淺筋膜層平鋪注射利多卡因行局部浸潤麻醉。使用5 ml一次性注射器抽取2%利多卡因注射液1.0 ml、曲安奈德注射液0.8 ml及2.5%濃度5-Fu（氟尿嘧啶）0.2 ml配制混合液備用。

1.4.2 對照1組：局部浸潤麻醉后用1 ml注射器抽取混合液貼周圍皮膚表面進針，將藥物多點、多層次、放射狀浸潤注射入瘢痕內，浸潤范圍直徑為0.5～1.0 cm，直至瘢痕腫脹發(fā)白為宜。瘢痕過大者分期進行治療，避免藥液注射過量。1次/月，共治療3次。

1.4.3 對照2組：外敷麻藥后行點陣CO2激光治療。點陣CO2激光參數(shù)：間距0.9～1.5 mm，治療能量30～60 mJ，重復次數(shù)1～2次；治療后冷敷30 min，1次/月，共治療3次。

1.4.4 觀察組：行點陣CO2激光治療并在此基礎上于瘢痕內注射混合液，注射及激光治療方法同對照組，1次/月，共治療3次。

1.4.5 注意事項：①使用30～32G較細的針頭，如瘢痕較大需及時更換針頭或者注射器，可有效減少術中出血和術后疼痛；②注射患者治療前及治療后檢查肝腎功能及血常規(guī)，1次/月；③點陣CO2激光治療時，能量及點間距根據(jù)瘢痕厚度可在范圍之內可上下波動，每次應做好記錄，避免能量過大導致局部不良反應加重瘢痕；④為減輕腫脹疼痛，術后均外敷修復冰膜；⑤囑患者如有痂皮待自行脫落，忌外力去除痂皮。做好嚴格防曬。

1.5 療效評價

1.5.1 瘢痕評價：采用溫哥華瘢痕量表[4-5]進行評價，主要從色澤、厚度、血管分布和柔軟度進行描述性評價，分值越高，說明瘢痕越重，反之則影響程度越小。每個月由主任醫(yī)師利用瘢痕測量尺[6]在雙盲狀態(tài)下評價。

1.5.2 痛癢覺測量：采用視覺模擬評分法[4]評估痛癢癥狀的變化。0為無痛癢，10為痛癢嚴重。將尺子刻度背對患者，患者其根據(jù)自身的痛癢感覺程度來標出能代表自己痛癢程度的位置上，由主任醫(yī)師在雙盲狀態(tài)下評出分數(shù)。見表1。

1.5.3 TGF-β1水平測定[7-8]：TGF-β1具有調節(jié)細胞生長和分化的作用，在瘢痕形成中有較突出的作用，可促進膠原等細胞外基質形成，同時抑制其降解，因此可作為病理性瘢痕炎癥反應的指標。三組均在治療前、治療3個月后，抽取早晨空腹靜脈血2 ml，測定血清TGF-β1水平。抽取的靜脈血使用離心機以3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清TGF-β1水平，操作嚴格按照ELISA試劑盒說明進行。

1.5.4 復發(fā)率：隨訪1年后，比較三組復發(fā)情況，復發(fā)率=復發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。復發(fā)定義為患者治療后病原部位隆起變硬、充血發(fā)紅且伴有明顯痛癢癥狀。

1.6 統(tǒng)計學分析：采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)并分析。計量資料均采用（x?±s）表示，采用兩因素重復測量方差分析進行比較[4]，TGF-β1水平采用t檢驗進行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結果

2.1 三組治療前后VAS評分比較：三組治療前后VAS評分組間無顯著差異（P＞0.05），隨著時間的增加三組VAS評分均逐步降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照1組、對照2組以及觀察組治療后VAS評分均低于本組治療前，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。三組VAS評分在治療前、治療1個月時及治療2個月時差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療3個月時三組VAS評分對照2組＞對照1組＞觀察組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 三組治療前后VSS評分比較：三組治療前后VSS評分組間上無顯著差異（P＞0.05），隨著時間的增加三組VSS評分均逐步降低，具體表現(xiàn)為治療前＞治療1個月＞治療2個月＞治療3個月，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。三組VSS評分在治療前及治療1個月時差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療2個月及治療后3個月觀察組VAS評分均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 三組治療前后血清TGF-β1水平比較：三組治療前血清TGF-β1水平比較均差異無統(tǒng)計學意義；三組治療后血清TGF-β1水平降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后對照2組與對照1組比較未見統(tǒng)計學差異，治療后觀察組血清TGF-β1水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 三組不良反應比較：對照1組出現(xiàn)1例患者瘢痕萎縮、色素沉著，1例注射部位出現(xiàn)血腫，后自行吸收；對照2組出現(xiàn)1例患者皮膚紅腫、紅斑，2周后自行消退，1例表面水皰，結痂后7 d自行脫落。觀察組無不良反應發(fā)生。三組不良反應對比無統(tǒng)計學意義。

2.5 三組復發(fā)率比較：隨訪1年后，對照1組共2例復發(fā)，復發(fā)率20%；對照2組有3例復發(fā)，復發(fā)率30%；觀察組有1例復發(fā)，復發(fā)率10%。觀察組復發(fā)率低于對照組。

2.6 典型病例：觀察組典型病例見圖1。

3? 討論

皮膚作為人體最大的器官常因外界各種因素產生損傷，常傷及真皮深層及以下。愈合過程中需要較多的纖維細胞、炎性介質等刺激真皮的中下層及皮下組織，使局部成纖維細胞功能活躍，合成較多的膠原纖維以修復損傷，從而形成瘢痕。在個別患者或者特別的部位，成纖維細胞功能較活躍亢進，在局部合成大量的膠原纖維，形成病理性瘢痕，包括增生性瘢痕與瘢痕疙瘩，屬于難治性疾病之一。目前病理性瘢痕的治療效果不穩(wěn)定，且無特效的治療方法[9]。現(xiàn)臨床上采用多種方法聯(lián)合治療，手術切除仍是主流方法，手術必然會產生切口。此外，一部分患者仍會復發(fā)，會進一步增大瘢痕面積[10]，還有部分患者懼怕手術。因此，本研究選擇點陣CO2激光聯(lián)合瘢痕內注射曲安奈德和5-氟尿嘧啶混合液治療病理性瘢痕，此方法效率高、復發(fā)率低、并發(fā)癥少。

點陣CO2激光治療主要用于較厚病理性瘢痕[11]。通過點陣產生多個柱狀微型熱損傷區(qū)域，對凹凸不平的瘢痕組織進行氣化，以減輕瘢痕內張力，可抑制瘢痕內新生血管的形成、TGF-β1分泌及成纖維細胞增殖活性[12]。同時可作用于較深的正常組織，啟動組織修復程序，殘存的皮膚組織被刺激后使膠原重組，彈力纖維排列有序，進而使瘢痕內的雜亂結構規(guī)則，起到修復機體的作用，達到縮小瘢痕組織的效果。

曲安奈德是一種腎上腺皮質激素，為長效糖皮質激素，具有強而持久的抗炎作用，可以明顯改善病理性瘢痕的痛癢等癥狀。其作用機制為抑制TGF-β1的轉化及表達，進而抑制病理性瘢痕的生長，使其逐漸萎縮、軟化，甚至退化。還可以對直接抑制成纖維細胞DNA，并加快膠原分解，促使瘢痕組織萎縮[13]。氟尿嘧啶是一種傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物[14]，是一種嘧啶類似物，屬于抗代謝藥，其通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，對RNA的合成也有一定一致作用。氟尿嘧啶可干擾蛋白質合成，其作用于細胞的各個時期，從而減少細胞增殖。在病理性瘢痕中，氟尿嘧啶可以降低成纖維細胞的活性，抑制成纖維增殖，選擇性阻斷膠原合成[15]。還可抑制Ⅰ型膠原蛋白和TGF－β1的表達，減少成纖維細胞的增殖[16]。氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德局部注射治療病理性瘢痕時有協(xié)同作用，可減少單一使用時氟尿嘧啶的濃度，降低皮膚壞死、破潰等并發(fā)癥發(fā)生率，且能有效軟化瘢痕，縮小瘢痕，改善痛癢等癥狀，治療安全、有效、復發(fā)率低[17]。諸多國內外文獻[18-19]也說明了氟尿嘧啶與糖皮質激素聯(lián)合注射治療病理性瘢痕的安全有效性，臨床效果遠遠超過單一應用糖皮質激素，但藥物注射治療時，有時可能誘皮膚發(fā)生萎縮、色素改變、局部壞死、內分泌失調等。

本研究中應用低濃度（2.5%濃度）氟尿嘧啶和曲安奈德聯(lián)合點陣CO2激光治療病理性瘢痕，結果顯示三組治療前后VSS、VAS和TGF－β1分值均明顯降低，且觀察組均優(yōu)于對照組。TGF-β1是人體內重要的損傷修復因子，當人體出現(xiàn)皮損及炎癥時會反應性增高，觀察組TGF-β1水平顯著降低表明觀察組療效優(yōu)于對照1組、對照2組?？赡苁且驗橛^察組先行點陣CO2激光治療，通過光電作用形成柱狀的微損傷區(qū)域，后注射氟尿嘧啶、曲安奈德混合液，可直接將藥物更均勻迅速地作用于瘢痕，使瘢痕軟化變小進而萎縮，減少色素改變，對瘢痕創(chuàng)傷小，可使損傷愈合速度加快，縮小炎癥反應范圍。低濃度氟尿嘧啶配合曲安奈德局部注射也更好地減少了單一應用氟尿嘧啶的不良反應。觀察組隨訪1年復發(fā)率均小于對照組，三者聯(lián)合治療增加了遠期效果，同時大大改善了傳統(tǒng)單一治療的弊端，可有效修復機體并減少復發(fā)率。

病理性瘢痕目前仍沒有較好的根治手段，其治療重點還是圍繞在預防與改善層面上。本研究使用點陣CO2激光聯(lián)合曲安奈德和氟尿嘧啶混合液注射治療病理性瘢痕，療效明顯，且安全性較高，易操作，方便臨床開展治療。

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[收稿日期]2022-10-14

本文引用格式：湯云陽，林小飛，王嘉欣，等.點陣CO2激光聯(lián)合曲安奈德和氟尿嘧啶治療病理性瘢痕療效觀察[J].中國美容醫(yī)學，2023，32（5）：112-116.