臨床藥師參與重癥監(jiān)護(hù)室感染性疾病會診實(shí)踐及切入點(diǎn)探討*

宋龍輝，周 冉

（1. 安徽省濉溪縣醫(yī)院，安徽淮北 235100； 2. 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院·安徽省立醫(yī)院，安徽合肥 230001）

國家六部委2020 年聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理促進(jìn)合理用藥的意見》中指出，在疑難復(fù)雜疾病多學(xué)科診療過程中，必須要有臨床藥師參與，指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥，探索實(shí)施臨床藥師院際會診制度［1］。參與臨床會診，優(yōu)化感染性疾病的治療，對臨床藥師的藥學(xué)專業(yè)知識和臨床思維能力提出了較高的要求，尤其是在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），由于危重癥患者感染部位復(fù)雜、感染程度嚴(yán)重、細(xì)菌耐藥率高，加之持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）、體外膜肺氧合（ECMO）等支持手段的影響，臨床藥師發(fā)揮自身專業(yè)特長，積極參與ICU感染性疾病會診既重要又困難。本研究中評價了臨床藥師參與醫(yī)院ICU 感染性疾病會診的效果，并探討了會診中的藥學(xué)切入點(diǎn)，為臨床藥師參與藥學(xué)實(shí)踐提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

收集醫(yī)院臨床藥師2021 年5 月至2022 年5 月參與ICU 抗感染治療會診的病例103 例，使用Excel 軟件統(tǒng)計患者的性別、年齡、推測感染部位、檢出病原體，會診目的、會診意見等情況。統(tǒng)計臨床藥師會診意見采納情況，臨床醫(yī)師完全或部分接受會診意見為采納，其余情況為未采納。根據(jù)會診24～48 h 后患者的癥狀、體征及實(shí)驗室檢查指標(biāo)，結(jié)合臨床醫(yī)師的反饋評估療效。有效，患者癥狀、體征、實(shí)驗室檢查3項中至少1項好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，無效，上述3項均未改善；其他，會診后48 h內(nèi)因患者自動出院、死亡等情況無法隨訪，無法獲知療效［2］。有效率（%）=有效例數(shù)/采納（或未采納）例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況及感染部位

103例會診患者中，男74例，女29例；年齡15～91歲，以≥75 歲最多，詳見表1。41 例患者存在至少2 個部位感染，以肺部感染最多，詳見表2。

表1 會診患者年齡分布（n=103）Tab.1 Distribution of ages of patients receiving consultation（n=103）

表2 會診患者感染部位分布（n=149）Tab.2 Distribution of infection sites of patients receiving consultation（n=149）

2.2 病原體分布

共檢出病原體139 份，包括宏基因組二代測序（NGS）結(jié)果49份（其中細(xì)菌25份，病毒15份，真菌9份），細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果79 份，真菌培養(yǎng)結(jié)果11 份（其中念珠菌7 份，曲霉2 份，冠耳霉、鐮刀菌各1 份）；合并并剔除重復(fù)結(jié)果后，總計檢出病原體的患者72例。詳見表3。

表3 檢出病原體分布情況（n=131）Tab.3 Distribution of detected pathogens（n=131）

多重耐藥（MDR）菌、廣泛耐藥（XDR）菌、泛耐藥（PDR）菌的判斷標(biāo)準(zhǔn)參考《MDR、XDR、PDR 多重耐藥菌暫行標(biāo)準(zhǔn)定義——國際專家建議》［3］。耐藥革蘭陽性菌（G+）以金黃色葡萄球菌的MDR 菌為主；耐藥革蘭陰性菌（G-）中，MDR 菌主要為鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌，XDR菌主要為鮑曼不動桿菌；PDR菌2例，均為肺炎克雷伯菌。詳見表4。

表4 細(xì)菌培養(yǎng)耐藥情況（例次，n=79）Tab.4 Drug resistance of cultured bacteria（case，n=79）

2.3 會診情況

會診目的，103例中有55例為制訂抗感染方案，32例為調(diào)整抗菌藥物用法用量，16 例為病情評估及“降階”治療。

會診意見采納率為80.58%（83 / 103），其中有效54 例（65.06%），無效13 例（15.66%），其他16 例（19.28%）；未采納的20 例中，有效7 例（35.00%），無效8例（40.00%），其他5例（25.00%）。

2.4 典型病例分析

2.4.1 罕見病原微生物感染患者抗感染方案制訂

病例1，男，57歲，因“發(fā)熱伴意識障礙1周”入院，診斷為“病毒性腦炎、腔隙性腦梗死、肺部感染”?；颊呗殬I(yè)為屠夫，外院頭顱磁共振（MRI）示雙側(cè)額頂葉、側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)、腦干受累，治療中出現(xiàn)高熱、意識模糊、抽搐。入院第2 天，腦脊液生化結(jié)果示，蛋白質(zhì)0.68 g/ L，葡萄糖2.95 mmol/ L，有核細(xì)胞計數(shù)48 × 106/ L；腦脊液涂片未檢出細(xì)菌，腦脊液培養(yǎng)48 h 均為陰性，藥師建議送檢腦脊液NGS，回報結(jié)果提示豬α 皰疹病毒1 型（序列數(shù)19），臨床遂請藥師會診指導(dǎo)制訂抗感染方案。

豬α 皰疹病毒1 型又稱偽狂犬病毒（PRV），為以豬為自然宿主的雙鏈DNA 病毒。2017 年，AI 等［4］首次在基因水平上證實(shí)了PRV 可跨物種感染人，引起腦炎、視網(wǎng)膜炎及肺炎［5-6］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（CNSI）中，NGS 技術(shù)能顯著提高新發(fā)、罕見、疑難感染性疾病的病原體檢出率，可作為上述疾病的一線檢測手段（A 級推薦，Ⅲ級證據(jù)）［7］。目前臨床對于PRV 感染所致CNSI 缺少實(shí)驗室檢測手段，腦脊液NGS 是確診的主要依據(jù)［8］。既往研究顯示，PRV 感染臨床癥狀以高熱、癲癇、意識障礙、呼吸衰竭、視力障礙、頭痛為主；腦脊液檢查常伴白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、蛋白質(zhì)升高，葡萄糖正?；蛏撸荒X炎患者M(jìn)RI 可示邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)區(qū)、腦干的異常病灶［5］。文獻(xiàn)［9］報告了4 例PRV 腦炎患者的腦脊液NGS結(jié)果（7～6 198條序列，覆蓋率0.244 6%～80.58%）。該患者病前有明確的豬肉加工及接觸史，腦脊液涂片、培養(yǎng)均為陰性，NGS 陽性，腦脊液常規(guī)與生化結(jié)果、臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)均符合相關(guān)文獻(xiàn)報道，藥師認(rèn)為PRV腦炎診斷明確。早期足量的抗病毒治療對部分患者有效［5］，可采用阿昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、伐昔洛韋、膦甲酸等，重癥患者可聯(lián)用激素或免疫球蛋白治療。藥師建議給予阿昔洛韋（每次0.75 g，每8 h 1 次，靜脈滴注）抗病毒治療，根據(jù)該患者臨床體征結(jié)合感染指標(biāo)、影像學(xué)改變可聯(lián)合膦甲酸。醫(yī)師采納會診意見后，給予患者阿昔洛韋聯(lián)合甲潑尼龍及人免疫球蛋白，治療21 d后停藥，復(fù)查腦脊液NGS提示PRV陰性，炎癥指標(biāo)降低，呼吸循環(huán)穩(wěn)定，抗感染治療有效，遂未再聯(lián)合膦甲酸。

2.4.2 特殊人群通過治療藥物監(jiān)測（TDM）制訂個體化精準(zhǔn)治療方案

病例2，男，51 歲，因“多發(fā)傷10 d 伴發(fā)熱7 d”入院，診斷為“發(fā)熱、嚴(yán)重多發(fā)傷、重度顱腦損傷、急性呼吸衰竭、2型糖尿病”。患者外院治療中行腹腔干造影+髂動脈造影+ 髂動脈栓塞術(shù)；左側(cè)外傷大骨瓣開顱腦挫裂傷，予腦內(nèi)血腫清除+去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)后予頭孢曲松+阿米卡星，血培養(yǎng)見表皮葡萄球菌、痰培養(yǎng)見黏質(zhì)沙雷菌，調(diào)整為頭孢他啶+萬古霉素抗感染治療，患者病情無好轉(zhuǎn)。入院后考慮CNSI，予美羅培南（每次2 g、每8 h 1次）+萬古霉素（每次1 g、每12 h 1次）靜脈滴注抗感染治療3 d 后，測得萬古霉素血藥谷濃度為6.19 μg/mL，臨床遂請藥師會診，協(xié)助調(diào)整用藥方案。

根據(jù)《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南（2020 更新版）》推薦意見［10］，推薦萬古霉素血藥谷濃度為10～20 μg/mL。臨床藥師排除TDM 標(biāo)本采集時間及操作誤差后，認(rèn)為結(jié)果可信，患者血清肌酐（SCr）為54 μmol/ L，使用Cockcroft-Gault（CG）公式計算得患者的肌酐清除率（CCr）為135.59 mL/min［>130 mL/（min·1.73 m2）［11-12］］，提示腎功能亢進(jìn)（ARC）。ARC 多見于危重癥患者，目前認(rèn)為ARC 發(fā)生的危險因素有男性、年齡相對較小（≤50 歲）、創(chuàng)傷、顱腦損傷、序貫性器官功能衰竭評分（SOFA）較低等［13］，該患者合并多項可能導(dǎo)致ARC 的危險因素，其ARC 發(fā)生從入院第4 天持續(xù)至出院。因ARC 能顯著加快經(jīng)腎臟代謝藥物的清除導(dǎo)致治療失敗［14］，而萬古霉素是糖肽類抗菌藥物，主要通過腎小球濾過而在尿液中排泄，故腎功能是萬古霉素藥物代謝動力學(xué)（PK）和劑量的決定性因素。藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有文獻(xiàn)均推薦ARC 患者的萬古霉素維持較高劑量。如HE 等［15］研究認(rèn)為，ARC患者為達(dá)到10 μg/mL的萬古霉素血藥谷濃度，維持劑量應(yīng)達(dá)到46 mg/（kg·d），若目標(biāo)谷濃度為15 μg/mL，則需25 mg/kg的負(fù)荷劑量及69 mg/（kg·d）的維持劑量，給藥劑量需根據(jù)TDM 結(jié)果進(jìn)行個體化調(diào)整。石璐等［16］通過蒙特卡羅模擬優(yōu)化ARC 患者萬古霉素給藥方案，建議最低抑菌濃度（MIC）為0.5 mg/L 時，給予萬古霉素2 g/ d，可實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)概率（PTA）> 90%；MIC= 1 mg/ L 時，給予4.5 g/ d 才可實(shí)現(xiàn)PTA > 90%；MIC≥2時，常規(guī)劑量（2～4 g/d）很難達(dá)標(biāo)。因此藥師認(rèn)為萬古霉素給藥劑量不足，建議調(diào)整為每次1 g、每8 h 1次，臨床采納。給藥4劑后，測得萬古霉素血藥谷濃度為8.48 μg/mL，仍低于目標(biāo)值，臨床再次申請會診。此時患者SCr 54 μmol/ L，CCr 146.44 mL/ min，仍存在ARC，藥師認(rèn)為繼續(xù)增加萬古霉素的日劑量可能導(dǎo)致腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率的增加。既往研究發(fā)現(xiàn)，對于同一患者，萬古霉素延長輸注時間可在不提高日總劑量的情況下提高其血藥谷濃度［13，17］；SILVA 等［14］的綜述認(rèn)為，對于ARC 患者，抗菌藥物的常規(guī)給藥劑量只有延長或連續(xù)輸注，才能成功在PTA > 90%時達(dá)到PK/ 藥物效應(yīng)動力學(xué)（PD）目標(biāo)，延長或連續(xù)輸液可增加血漿藥物暴露時間（%T）大于MIC的覆蓋率，建議ARC 患者使用萬古霉素及其他藥物（如美羅培南）時延長或持續(xù)輸注；因此藥師建議延長萬古霉素輸注時間4～6 h，同時延長美羅培南輸注時間3 h，臨床采納，48 h后患者復(fù)測萬古霉素血藥谷濃度11.42 μg/mL，已達(dá)目標(biāo)值，患者WBC 由10.11×109/L 降至7.79×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（Neut%）由91.6%降至85.3%，降鈣素原（PCT）由0.66 ng/mL 降至0.21 ng/mL，C 反應(yīng)蛋白（CRP）由114.22 mg/ L 降至36.64 mg/ L，表明調(diào)整方案后抗感染有效。

2.4.3 根據(jù)抗菌藥物PK/PD 調(diào)整抗感染方案

病例3，男，47 歲，因“胸悶呼吸困難5 d”入院，診斷為“重癥肺炎、呼吸衰竭、急性腎功能不全”。入院后血病原學(xué)二代測序提示耶氏肺孢子菌，給予復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZ）/ 甲氧芐啶（TMP）復(fù)合制劑+ 莫西沙星抗感染治療。入院后第3天，患者呼吸窘迫未改善，氧合指數(shù)< 100 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），遂行靜脈- 靜脈（VV）-ECMO，患者持續(xù)高熱，換莫西沙星為萬古霉素。入院后第8 天，血鉀6.28 mmol/ L，肌酐持續(xù)上升，同時行床旁CRRT［連續(xù)靜脈- 靜脈血液濾過（CVVH）模式］，由于患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，WBC 10.11 × 109/ L，Neut%97.3%，CRP 307.18 mg/ L，PCT 1.550 ng/ mL，臨床擬加亞胺培南西司他丁加強(qiáng)抗感染，遂請臨床藥師會診，調(diào)整抗感染藥物給藥劑量。

重癥患者行CRRT 時，藥物的總清除率為腎臟清除率、腎外清除率和CRRT清除率之和，若CRRT清除率占藥物總清除率的25%及以上，則應(yīng)調(diào)整給藥劑量［18］。研究證實(shí)，在CVVH 模式下，亞胺培南的CRRT 清除率可達(dá)（2.211±0.539）L/h，占總清除率的（30.1±15.7）%［19］，藥師認(rèn)為需調(diào)整亞胺培南劑量為0.5～1 g，每12 h 1次。同時患者行ECMO支持治療，表觀分布容積由于預(yù)充和液體復(fù)蘇的原因增大，加之管路和膜肺對藥物的吸附，均將導(dǎo)致有效藥物濃度降低［18］。研究認(rèn)為，給予亞胺培南每次1 g、每8 h 1 次，MIC= 2 mg/ L 時可實(shí)現(xiàn)%T >MIC，當(dāng)MIC= 4 mg/ L 時只有部分患者實(shí)現(xiàn)%T >MIC［20］，而重癥患者為獲得最佳療效，往往需要%T >4～5 倍MIC［18］，因此建議對于實(shí)施ECMO 的重癥患者，可考慮給予高劑量亞胺培南（每次1 g、每6 h 1 次），以達(dá)到有效抗微生物治療的PK/PD 目標(biāo)［21］。最終藥師考慮患者同時予ECMO和CRRT支持治療，建議予亞胺培南每次1 g、每8 h 1次、靜脈滴注。DHANANI等［22］研究發(fā)現(xiàn)，SMZ/TMP在ECMO與非ECMO患者中的PK特征（兩藥各自的清除率）無顯著差異，認(rèn)為行ECMO治療患者可能無須調(diào)整SMZ/ TMP 劑量。研究證實(shí)，在CVVH 及持續(xù)靜脈- 靜脈血液透析（CVVHD）模式下，CRRT 可導(dǎo)致TMP的清除率顯著高于SMZ，建議以TMP 10 mg/（kg·d）計算SMZ/TMP 日總劑量，并以12 h 1 次分次給藥［23］。綜上，臨床藥師認(rèn)為僅需考慮CRRT 對SMZ/TMP 的影響，建議予SMZ/TMP每次1.92 g、每12 h 1次、口服。近年來，關(guān)于萬古霉素在ECMO 中的PK 研究表明，ECMO對該藥影響較?。?1］，但PARK 等［24］的研究發(fā)現(xiàn)，ECMO患者在治療初期萬古霉素血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率顯著低于非ECMO 患者（66.7%比95.0%，P< 0.05），可能原因為ECMO使用的初始階段循環(huán)容量增加，血液稀釋導(dǎo)致藥物濃度不足。LI等［23］的研究認(rèn)為，萬古霉素為大分子藥物，受CRRT 影響較大，超濾模式及超濾液流速的選擇也造成其清除效率的不同，CVVH 模式的清除率理論上大于CVVHD，因此在不同CRRT 模式下推薦了不同的維持劑量［CVVH，400～650 mg，每12 h 1次；CVVHD，500 mg，每8 h 1 次；連續(xù)性靜脈- 靜脈血液透析濾過（CVVHDF），500 mg，每24 h 1 次］，并建議根據(jù)患者的TDM 結(jié)果進(jìn)行個體化調(diào)整。因患者已使用萬古霉素治療5 d，藥師認(rèn)為萬古霉素血藥濃度已達(dá)穩(wěn)態(tài)，考慮ECMO 對其血藥濃度影響較小，應(yīng)依據(jù)CRRT 調(diào)整，建議予萬古霉素每次0.5 g、每12 h 1次、靜脈滴注，調(diào)整抗感染藥物劑量治療，2 d 后患者WBC 由10.11 × 109/ L降至5.01 × 109/ L，CRP 由145 mg/ L 降至113 mg/ L，表明抗感染有效。72 h 后萬古霉素血藥谷濃度為15.97 μg/mL，達(dá)目標(biāo)值。

2.4.4 XDR 感染患者抗感染方案調(diào)整

病例4，男，40 歲，因“腦外傷1 月余”入院，診斷為“重癥肺炎、呼吸衰竭、粒細(xì)胞缺乏、閉合性顱腦損傷重型”。入院后CT 提示兩肺彌漫性間質(zhì)病變，給予美羅培南抗感染治療，第4天血培養(yǎng)結(jié)果提示非耐藥銅綠假單胞菌及XDR 肺炎克雷伯菌，藥物敏感性試驗結(jié)果提示僅對多黏菌素、替加環(huán)素、頭孢他啶/ 阿維巴坦（CAZ/AVI）敏感，對其余藥物耐藥，痰培養(yǎng)結(jié)果亦提示XDR肺炎克雷伯菌?；颊吡＜?xì)胞缺乏伴發(fā)熱，WBC 2.3×109/L，Neut% 47.7%，PCT 33.16 ng/ mL，CRP 133.35 mg/ L，考慮耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯菌（CR-KP）感染，遂請臨床藥師會診，調(diào)整抗感染方案。

肺炎克雷伯菌是臨床常見的醫(yī)院或社區(qū)獲得性感染病原菌，可引起血流感染、肺部感染、尿路感染等。CR-KP 為耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE），研究表明，CR - KP 血流感染患者的死亡率明顯更高（52.2%～71.4%），其高死亡率與抗菌藥物選擇不當(dāng)相關(guān)［25］。CR-KP治療常需聯(lián)合用藥［26］，主要方案有以多黏菌素、替加環(huán)素或碳青霉烯類為基礎(chǔ)（MIC≤8 mg/ L）的兩藥或三藥聯(lián)合治療，以及其他聯(lián)合治療如CAZ/AVI+氨曲南、磷霉素+氨基苷類等。目前，患者存在血流感染和肺部感染，病原學(xué)上存在XDR 肺炎克雷伯菌和非耐藥銅綠假單胞菌，由于替加環(huán)素抗菌譜無法覆蓋銅綠假單胞菌，藥師認(rèn)為應(yīng)采用以CAZ/AVI 或多黏菌素為基礎(chǔ)的治療方案。VAN DUIN 等［27］的研究比較了CAZ/ AVI 和多黏菌素對CRE 感染（97%為CR - KP感染）的療效，其中血流（46%）和肺部（22%）感染較多，使用CAZ/ AVI 的30 d 病死率顯著低于使用多黏菌素（9%比32%，P< 0.01）；HAKEAM 等［28］的研究顯示，CRE 血流感染患者中，CAZ/AVI 的14 d 死亡風(fēng)險較多黏菌素更低，臨床治療成功率更高（46.8%比20.4%，P=0.047）。加之多黏菌素在CRE引起的血流感染中存在異質(zhì)性耐藥問題［26］，因此臨床藥師建議調(diào)整抗感染方案為CAZ/AVI 每次2.5 g、每8 h 1 次、靜脈滴注2 h。CAZ/AVI 對產(chǎn)金屬β 內(nèi)酰胺酶的CRE 無效，這類感染多需聯(lián)合氨曲南治療［25］，因藥物敏感性試驗結(jié)果提示對CAZ/ AVI 敏感，藥師認(rèn)為可排除產(chǎn)金屬酶的CR -KP，不必再聯(lián)合氨曲南。治療2 d 后，患者PCT 降至2.366 ng/ mL，CRP 降至103.07 mg/ L，中性粒細(xì)胞絕對值由未測出升至1.1×109/L，表明抗感染有效。

3 討論

重癥感染、感染性休克，一直是臨床面臨的難題（死亡率為20%～30%）［18］。危重癥患者由于低蛋白血癥、臟器功能損傷、體內(nèi)液體容量和高動力循環(huán)狀態(tài)的急劇變化，常導(dǎo)致抗菌藥物的代謝和清除顯著異于普通患者，因此，如何個體化、精準(zhǔn)化地合理使用抗菌藥物是臨床藥師發(fā)揮自身專業(yè)特長參與臨床治療極為重要的切入點(diǎn)，本研究中列舉了臨床藥師的4個藥學(xué)會診切入點(diǎn)，可為相應(yīng)疾病的臨床診治提供思路。103 例會診病例中，會診意見采納率超80%，表明臨床對藥師會診質(zhì)量的認(rèn)可度較高，獲采納會診意見的有效率高于未采納的會診意見，表明臨床藥師參與會診，協(xié)助制訂治療方案，對促進(jìn)患者病情改善起到了重要作用。通過探尋更多、更適宜的藥學(xué)會診切入點(diǎn)，可進(jìn)一步提升臨床合理用藥水平。