多索茶堿與茶堿/氨茶堿治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估*

鄭宇靜，李 婷，郭思瑞，趙紫楠，金鵬飛

（北京醫(yī)院藥學(xué)部·國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心·中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院·北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730）

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）均為常見慢性呼吸道疾病，臨床多使用支氣管擴(kuò)張劑對(duì)癥治療。茶堿屬甲基黃嘌呤類支氣管擴(kuò)張劑，價(jià)格低廉，在我國(guó)使用廣泛。但其治療窗較窄，故常作為二線治療藥物，臨床應(yīng)根據(jù)需要監(jiān)測(cè)茶堿血藥濃度，以減少其藥品不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生［1］。氨茶堿是由茶堿和乙二胺按比例組成的復(fù)鹽，其藥理作用主要來(lái)自茶堿，乙二胺提高了茶堿的水溶性［2］。多索茶堿是甲基黃嘌呤衍生物，具有比茶堿更優(yōu)的藥理學(xué)特性［3］。其與茶堿/ 氨茶堿作用相同，而前者ADR 發(fā)生率相對(duì)較低［4］。快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA）是針對(duì)某一具體問(wèn)題，為了快速?zèng)Q策而衍生出的一種簡(jiǎn)化的HTA，其基于相關(guān)藥品或其他衛(wèi)生技術(shù)當(dāng)前已有的最佳證據(jù)進(jìn)行證據(jù)的快速定性合成及證據(jù)評(píng)估，以高效、有針對(duì)性地滿足臨床和決策者的快速?zèng)Q策需求［5］。在此，利用快速HTA方法綜合評(píng)價(jià)并對(duì)比多索茶堿與茶堿/氨茶堿治療哮喘和COPD 的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性，以期為臨床選藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“doxofylline”“doxophylline”“TMDO”“2 -（7' -theophyllinemethyl）1，3-dioxolane”等為英文關(guān)鍵詞，以“多索茶堿”“茶堿”“氯茶堿”等為中文關(guān)鍵詞，檢索萬(wàn)方（WanFang）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、Embase、PubMed、The Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)并輔以手工檢索，并在線檢索國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)協(xié)作網(wǎng)（INAHTA）及加拿大藥物和衛(wèi)生技術(shù)局（CADTH）、美國(guó)衛(wèi)生保健研究和質(zhì)量局（AHRQ）、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIHR）等相應(yīng)HTA官方網(wǎng)站。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2021 年8 月30日。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象，哮喘或COPD 患者；研究類型，HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究；干預(yù)措施，給予茶堿、氨茶堿、多索茶堿；結(jié)局指標(biāo)，①為第1 秒用力呼氣容積（FEV1），②為哮喘發(fā)作率，③為急救藥品使用頻率，④為ADR 發(fā)生率，⑤為FEVl/用力肺活量（FVC），⑥為呼氣峰流量（PEF），⑦為總有效率，⑧為肺功能改善率，⑨為咳嗽有效率，⑩為喘息有效率，○1為哮鳴音有效率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表、無(wú)法獲得全文或非中英文的文獻(xiàn)；同一研究小組發(fā)表的HTA報(bào)告或系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析中除最新版本外的其他版本。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表對(duì)納入研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。由2 名評(píng)價(jià)者分別獨(dú)立篩選并交叉核對(duì)，如遇分歧，則與第3名評(píng)價(jià)者協(xié)商解決。分別采用HTA checklist、AMSTAR 量表（0～4分、5～8分、9～11分分別為低、中、高質(zhì)量，但可信度分級(jí)還需結(jié)合其是否在重要/非重要領(lǐng)域存在缺陷及其嚴(yán)重程度）和CHEERS 量表評(píng)價(jià)HTA 報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/ Meta 分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量。

1.4 證據(jù)合成與分析

采用定性描述方法，匯總納入研究的結(jié)論。分析患者群、干預(yù)措施、納入原始研究類型、原始研究個(gè)數(shù)/患者總例數(shù)、定量分析類型、主要結(jié)局指標(biāo)、AMSTAR量表評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索得到388篇文獻(xiàn)，未檢索到相應(yīng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究及HTA 報(bào)告，篩選后最終納入8 篇［6-13］文獻(xiàn)，均為系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析。篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig.1 Process and results of study screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的原始研究類型均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。研究對(duì)象包括哮喘患者［6-9］、COPD患者［10-13］。AMSTAR評(píng)分為11分、10分、9分、8分的分別有1篇［10］、2篇［6-7］、3篇［9，12-13］、2篇［8，11］?？傮w質(zhì)量較好。詳見表1［表1 中多為多索茶堿，茶為茶堿，氨為氨茶堿；①-○1對(duì)應(yīng)結(jié)局指標(biāo)見1.2項(xiàng)下納入標(biāo)準(zhǔn)（下文同）。直接比較指?jìng)鹘y(tǒng)配對(duì)Meta分析，混合比較指網(wǎng)狀Meta分析］。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.1 Basic characteristics and quality evaluation of included studies

2.3 有效性評(píng)價(jià)

2.3.1 哮喘

4 篇文獻(xiàn)中有3 篇［6，8-9］僅進(jìn)行了直接比較，1 篇［7］進(jìn)行了直接比較及混合比較。4 篇文獻(xiàn)均對(duì)治療作了有效性評(píng)價(jià)，其中多索茶堿與茶堿［6-7］或氨茶堿對(duì)比各2 篇［8-9］。有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括①⑤⑥等肺通氣指標(biāo)，⑦⑨⑩○1有效率指標(biāo)，以及②③⑧等。

CALZETTA 等［6］的研究結(jié)果顯示，哮喘患者肺功能（FEV1）、哮喘發(fā)作率、急救藥品使用頻率的改善方面，多索茶堿和茶堿的有效性相當(dāng)（P> 0.05）。ROGLIANI等［7］的研究結(jié)果顯示，在控制哮喘發(fā)作率方面，多索茶堿的有效性顯著優(yōu)于茶堿（P<0.05）；在改善肺功能方面，二者療效相當(dāng)；在降低急救藥品（沙丁胺醇）使用頻率方面，多索茶堿的療效稍優(yōu)于茶堿（P> 0.05）。網(wǎng)狀Meta 分析的有效性排序結(jié)果為多索茶堿> 茶堿>> 安慰劑。因ROGLIANI 等［7］的研究發(fā)表時(shí)間較CALZETTA等［6］晚，且納入研究及涉及患者數(shù)量更多，故更傾向于采納ROGLIANI等［7］的研究結(jié)果。

文獻(xiàn)［8 - 9］顯示，多索茶堿改善哮喘患者的肺通氣指標(biāo)（①⑤⑥等）及提高治療總有效率方面顯著優(yōu)于氨茶堿（P<0.05）。

2.3.2 COPD

4篇文獻(xiàn)中有3篇［11-13］為直接比較，1篇［10］為混合比較。2篇文獻(xiàn)涉及治療有效性，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括①⑨⑩○1。

CAZZOLA 等［10］的研究結(jié)果顯示，多索茶堿在改善FEV1方面的有效性顯著優(yōu)于氨茶堿和茶堿（P<0.05）。葉飛等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，多索茶堿對(duì)喘息有效率、咳嗽有效率、哮鳴音有效率的改善效果均顯著優(yōu)于氨茶堿（P<0.05）。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)指標(biāo)為④，僅文獻(xiàn)［8］未提及。

CALZETTA 等［6］的研究結(jié)果顯示，與使用安慰劑患者比較，使用多索茶堿患者的ADR 發(fā)生率與其相當(dāng)（P>0.05），而使用茶堿患者顯著升高（P<0.05）。其他6項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，使用多索茶堿患者的ADR發(fā)生率顯著低于使用茶堿或氨茶堿患者（P<0.05）。其中唐仕煒等［12］的研究結(jié)果表明，除心律失常外，使用多索茶堿患者胃部不適、惡心嘔吐等茶堿類藥物常見其余ADR發(fā)生率均顯著低于使用氨茶堿患者（P<0.05）。

3 討論

茶堿藥理作用的分子機(jī)制尚不清楚，非選擇性抑制磷酸二酯酶（PDE）、抑制肌醇磷脂3 - 激酶- δ（PI3K-δ）、腺苷受體拮抗作用等可能為潛在靶點(diǎn)［14］。也有研究認(rèn)為，茶堿可提高染色質(zhì)中某些組蛋白脫乙?；福℉DAC）的活性，這些酶為去乙?；嚢彼釟埢拿?，從而使基因轉(zhuǎn)錄沉默。

多索茶堿的主要代謝產(chǎn)物為β- 羥乙基茶堿（β-HET），其次為茶堿，其作用機(jī)制同樣欠明確。多索茶堿缺乏顯著的腺苷受體拮抗作用，且其與腺苷A1，A2A，A2B受體的親和力均較低，口服給藥后僅對(duì)腺苷A2A受體有輕微影響，而對(duì)任何其他已知腺苷受體亞型無(wú)影響。與腺苷A1和A2受體親和力的降低可能有助于提升多索茶堿的安全性。多索茶堿不會(huì)明顯增加心肌耗氧量，這對(duì)COPD和哮喘患者來(lái)說(shuō)意義重大［15］。

FRANZONE 等［16］的研究還發(fā)現(xiàn)，多索茶堿在抑制腺苷誘導(dǎo)的氣管平滑肌松弛作用方面，半數(shù)效應(yīng)濃度（EC50）值比氨茶堿高15倍。

茶堿在我國(guó)獲批適應(yīng)證為緩解或預(yù)防哮喘發(fā)作，緩解哮喘性支氣管炎、阻塞性肺氣腫、心源性哮喘等的喘息癥狀，而多索茶堿為緩解或預(yù)防哮喘、慢性喘息性支氣管炎和其他支氣管痙攣引起的呼吸困難。有研究表明，茶堿類藥物除舒張支氣管平滑肌外，還可抗氣道炎癥、調(diào)節(jié)免疫功能，可能促成了該類藥物對(duì)哮喘的預(yù)防用藥，以及對(duì)COPD 的療效［17］。國(guó)內(nèi)外哮喘或COPD相關(guān)指南中，茶堿多作為二線用藥被推薦，多索茶堿卻鮮被提及。2022 年版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》（簡(jiǎn)稱《國(guó)家醫(yī)保目錄》）中，茶堿、氨茶堿均被列為醫(yī)保甲類藥品，多索茶堿為醫(yī)保乙類藥品。此外，茶堿和氨茶堿均收錄于2018 年版《國(guó)家基本藥物目錄》，而多索茶堿仍未被收錄。

本研究中未檢索到相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，故暫未進(jìn)行相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。當(dāng)前證據(jù)表明，多索茶堿治療COPD 和哮喘的有效性顯著優(yōu)于茶堿或氨茶堿，ADR 發(fā)生率顯著低于后兩者，可能也與多索茶堿對(duì)腺苷受體的親和力相對(duì)較低有關(guān)［3］。而多索茶堿具有獨(dú)特的心血管耐受性及高度穩(wěn)定的血漿濃度，故用藥時(shí)可由醫(yī)務(wù)人員自行選擇是否需要監(jiān)測(cè)血藥濃度；但對(duì)肝功能嚴(yán)重衰竭且聯(lián)合喹諾酮治療及對(duì)黃嘌呤不耐受的患者仍需強(qiáng)制監(jiān)測(cè)［3］；在增大使用劑量時(shí)，其藥品說(shuō)明書也建議需注意監(jiān)測(cè)血藥濃度。多索茶堿過(guò)量使用時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重心律不齊、陣發(fā)性痙攣等。此癥狀為中毒初期表現(xiàn)，應(yīng)暫停用藥，監(jiān)測(cè)血藥濃度，待上述中毒癥狀完全消失后仍可恢復(fù)用藥。

綜上所述，當(dāng)前的臨床證據(jù)顯示，多索茶堿作為已在我國(guó)上市多年的茶堿類支氣管擴(kuò)張劑，在治療哮喘和COPD 的有效性和安全性方面均優(yōu)于茶堿/氨茶堿，其心血管耐受性高，血漿濃度穩(wěn)定，無(wú)須強(qiáng)制性監(jiān)測(cè)血藥濃度。因未檢索到相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，本研究中在經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)部分未能給出明確推薦。未來(lái)可考慮開展多索茶堿對(duì)比茶堿/ 氨茶堿治療哮喘或COPD 的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，進(jìn)一步完善相關(guān)證據(jù)，為臨床選藥提供參考。