葡萄糖激酶激活劑研究進展可視化分析*

李 杰，錢 麗，施曉卉，倪 磊，柳春娣，蔣志濤

（江蘇省張家港市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇張家港 215600）

《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》推薦，2 型糖尿病（T2DM）患者血糖控制欠佳時可單用或聯(lián)用多種不同機制降糖藥。但當前可選降糖藥均無法長久控制血糖，故仍需具有全新作用機制的降糖藥作為補充治療。葡萄糖激酶（GK）為葡萄糖代謝限速酶，在維持血糖平衡方面有重要作用，主要分布在肝臟和胰腺，在肝臟決定葡萄糖的利用和糖原合成速率，在胰島β細胞調(diào)控胰島素的分泌速率［1］。2022 年10 月8 日，全球首款葡萄糖激酶激活劑（GKA）多格列艾汀正式獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，在此，利用CiteSpace 對GKA 相關(guān)文獻進行文獻計量學和可視化分析，以了解該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以Web of Science（WOS）核心合集為數(shù)據(jù)來源，檢索式（TS）=（“glucokinase activators”O(jiān)R“GKA”），文獻類型限定為“Article”O(jiān)R“Review”，語種不限，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022 年4 月30 日。共檢索到與主題相關(guān)的文獻534篇，剔除重復文獻后得到533篇。

1.2 研究方法

從WOS數(shù)據(jù)庫下載完整記錄和引用參考文獻的.txt及. ciw 格式數(shù)據(jù)。將后者導入EndNote X9 軟件中進行文獻閱讀，查找重復文獻及文獻丟失信息（如作者、發(fā)表年份等），并于. txt 格式數(shù)據(jù)中進行修正；將修正后的.txt 數(shù)據(jù)導入CiteSpace 6.1.R2 軟件，進行可視化分析，并繪制科學知識圖譜。參數(shù)設(shè)置，時間分區(qū)（time slicing）為1991年至2022年，時間切片為1年，其他參數(shù)采用默認設(shè)置。為保證知識圖譜的完整性，不對其進行修剪。對年發(fā)文量進行分析，并建立國家或地區(qū)合作網(wǎng)絡、研究機構(gòu)合作網(wǎng)絡、作者合作網(wǎng)絡等圖譜。

2 結(jié)果

2.1 年發(fā)文量統(tǒng)計

1991 年，DETHEUX 等［2］對作用于肝臟葡萄糖激酶的調(diào)節(jié)蛋白進行的動力學研究，為WOS 收錄的首篇GKA 相關(guān)文獻。1991 年至2004 年，年發(fā)文量整體偏少，且均未超過10 篇；自2004 年起，年發(fā)文量整體呈增長趨勢，2013年達峰值（50篇）；此后，年發(fā)文量開始回落，并基本保持穩(wěn)定。截至2021 年，年均發(fā)文量約為17 篇（因2022 年數(shù)據(jù)僅統(tǒng)計至當年4 月，故不納入分析），相較于其他研究熱點，年發(fā)文量并無明顯特點。詳見圖1。

圖1 葡萄糖激酶激活劑研究年發(fā)文量趨勢Fig.1 Annual quantity of publications of GKA research

2.2 國家（或地區(qū)）合作網(wǎng)絡

發(fā)文量排名前5 的國家（或地區(qū)）分別為美國（226 篇）、英格蘭（76 篇）、日本（58 篇）、中國（54 篇）、印度（42篇），中介中心性排名前5的國家（或地區(qū)）分別為美國（0.70）、英格蘭（0.44）、比利時（0.34）、沙特阿拉伯（0.23）、德國（0.21）。在該領(lǐng)域成果較多的國家，均有很強的藥物創(chuàng)新研發(fā)或仿制能力。由國家（或地區(qū)）合作網(wǎng)絡圖譜（圖2，圓圈半徑和字體越大表示發(fā)文量越多，節(jié)點間的連線越粗表示合作越緊密，節(jié)點最外層的紫色程度越深代表該節(jié)點中心性越大）可見，美國的發(fā)文量和中心性均較其他國家領(lǐng)先，并與英格蘭、德國等國家合作密切，說明美國對GKA 的開發(fā)有促進作用。我國關(guān)于GKA 的首篇文獻出現(xiàn)在2006 年，文獻總量也較多，但與其他國家合作較少。

圖2 國家（或地區(qū)）合作網(wǎng)絡可視化分析圖譜Fig.2 Visual analysis of country-（or region-）cooperation network

2.3 機構(gòu)合作網(wǎng)絡

發(fā)文量排名前5 的研究機構(gòu)分別為羅氏公司（37 篇）、阿斯利康公司（34篇）、輝瑞公司（33篇）、賓夕法尼亞大學（24篇）、安進公司（16篇）；中心性排名前5的研究機構(gòu)分別為羅氏公司（0.09）、賓夕法尼亞大學（0.07）、輝瑞公司（0.06）、禮來公司（0.06）、牛津大學（0.06）。羅氏公司、賓夕法尼亞大學和輝瑞公司在GKA研究領(lǐng)域占據(jù)核心地位。由機構(gòu)合作網(wǎng)絡圖（圖3）可見，在創(chuàng)新藥研究領(lǐng)域，基本形成了以羅氏公司、阿斯利康公司、輝瑞公司等為中心的合作關(guān)系網(wǎng)，但各公司之間合作較少。國內(nèi)，中國科學院發(fā)文量最多（10篇），但僅與少數(shù)國內(nèi)研究機構(gòu)（如中國醫(yī)學科學院、復旦大學）有合作交流。

圖3 機構(gòu)合作網(wǎng)絡可視化分析圖譜Fig.3 Visual analysis of institution - cooperation network

2.4 作者合作網(wǎng)絡

發(fā)文量較多（≥10篇）的作者團隊分別為羅氏公司的GRIMSBY（24 篇），賓夕法尼亞大學的MATSCHINSKY（23 篇），萬有制藥的EIKI、羅氏公司的SARABU（均為13 篇），京都大學的NISHIMURA、輝瑞公司的PFEF?FERKORN、紐卡斯爾大學的AGIUS（均為11 篇），萬有制藥的OHYAMA、賓夕法尼亞大學的BUETTGER、輝瑞公司的ZHANG、輝瑞公司的LITCHFIELD（均為10篇）；所有作者團隊的中心性均不高，最高的AGIUS 團隊僅為0.05。由作者合作網(wǎng)絡圖譜（圖4）可見，合作網(wǎng)絡分為多個獨立的中心，羅氏公司的GRIMSBY、SARABU 與賓夕法尼亞大學的MATSCHINSKY 團隊合作較密切；日本萬有制藥的EIKI 與京都大學的NISHIMURA 團隊聯(lián)絡較多，但不同中心之間合作并不密切。

圖4 作者合作網(wǎng)絡可視化分析圖譜Fig.4 Visual analysis of author - cooperation network

2.5 期刊共被引分析

共被引頻次排名前10的期刊見表1，共被引網(wǎng)絡關(guān)系見圖5［影響因子（IF）為近5年的平均值］?？梢?，GKA的基礎(chǔ)研究多來源于頂級期刊，說明GKA 作為研究熱點已獲學術(shù)界重視。

表1 共被引頻次排名前10的期刊Tab.1 Top 10 journals with higher co-citation frequency

2.6 文獻共被引分析

文獻共被引分析結(jié)果見表2。被引頻次最高的文獻為MATSCHINSKY 團隊在Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表的綜述［3］，其系統(tǒng)評估了GKA 在糖尿病治療中的潛力，并對其未來研究方向給出了建議；同時，該團隊也是發(fā)文量較多的團隊之一。

表2 共被引頻次排名前10的文獻Tab.2 Top 10 studies with higher co-citation frequency

2.7 關(guān)鍵詞分析

2.7.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)

關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡見圖6。出現(xiàn)頻次排名前10的關(guān)鍵詞分別為GKA（168 次）、葡萄糖（75 次）、發(fā)現(xiàn)（64 次）、肝（52次）、調(diào)控蛋白（47次）、糖尿病治療（45次）、T2DM（44 次）、激活劑（43 次）、胰島素抵抗（37 次）、胰島素分泌（37次）。可見，目前關(guān)于GKA的臨床療效研究主要集中于T2DM，而針對1型糖尿?。═1DM）的臨床研究尚未大規(guī)模開展；肝臟在GKA 的研究中占有重要地位。中介中心性> 0.1 的關(guān)鍵詞有6 個，分別為GKA（0.33）、葡萄糖（0.18）、調(diào)控蛋白（0.14）、糖尿病治療（0.13）、肝（0.12）及胰島素抵抗（0.11），提示以這6個關(guān)鍵詞為中心展開的研究較多。

圖6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡可視化分析圖譜Fig.6 Visual analysis of keyword co - occurrence network

2.7.2 關(guān)鍵詞突現(xiàn)

由關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析圖譜（圖7）可見，大量關(guān)于GKA的研究起步于2003 年。2003 年至2010 年，突現(xiàn)詞分別為葡萄糖穩(wěn)態(tài)、異構(gòu)調(diào)節(jié)、糖代謝、胰島素分泌，可見這一階段主要內(nèi)容為構(gòu)效關(guān)系研究，探尋可激活葡萄糖激酶調(diào)控蛋白的藥效團結(jié)構(gòu)，從而在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。2012 年至2020 年，突現(xiàn)詞分別為治療、臨床候選、糖尿病、抑制劑、衍生物、發(fā)現(xiàn)，這一階段的研究熱點是發(fā)現(xiàn)新的且具有治療價值的GKA，并于臨床中驗證。其中，糖尿病這一突現(xiàn)詞從2016年持續(xù)到2022年，可見今后的熱點仍是GKA治療糖尿病的臨床療效觀察。

圖7 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析圖譜Fig.7 Keyword burst analysis

3 討論

3.1 發(fā)文量

2003 年，GRIMSBY 等［4］合成得到了世界首個GKA（RO-28-1675）并在Science發(fā)表，該抑制劑能促進肝臟對葡萄糖的攝取，降低模型鼠的血糖水平，并預測GKA將成為一類全新的降糖藥。GKA此后迅速成為研究熱點，致使2004年相關(guān)文獻發(fā)文量激增。但隨著研究的深入，科研人員發(fā)現(xiàn)很多GKA 的療效及安全性存在問題。2013 年，MATSCHINSKY 等［3］總結(jié)了GKA 存在療效隨時間的推移而逐漸消失及低血糖發(fā)生率較高的重大問題，致使很多GKA 被終止研究。之后，GKA 的研究漸趨于理性，僅少數(shù)經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化的GKA 仍在進行臨床試驗。由發(fā)文量變化可知，對于GKA的研究已進入穩(wěn)定期。

3.2 研究現(xiàn)狀

雖然與GKA 相關(guān)的化合物專利申請已超過70個［5］，但目前僅數(shù)個進入到Ⅱ期及更遠的臨床試驗階段［6］。Piragliatin 是由羅氏公司研發(fā)的首個進入臨床試驗的GKA，研究結(jié)果顯示，其能降低空腹血糖（FBG）和餐后2 h血糖，但會加重肝臟代謝而引發(fā)安全問題，已終止于Ⅱ期臨床試驗［7］。MK - 0941 由默克公司研發(fā)，Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示其能顯著降低餐后2 h 血糖和糖化血紅蛋白（HbA1C），對FBG 水平影響微弱，但其存在低血糖發(fā)生率升高、三酰甘油水平升高及降糖效果不持續(xù)的問題，最終被放棄［8］。AZD1656 是阿斯利康公司研發(fā)的GKA，Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，其降糖效果及低血糖發(fā)生率均較理想，但在延長試驗中，AZD1656 降糖效力減弱，最終也被放棄［9］。PF-04937319是由輝瑞公司研發(fā)的GKA，Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，與西格列汀比較，PF-04937319 聯(lián)用二甲雙胍在降低FBG 和HbA1C方面有優(yōu)勢，但低血糖發(fā)生率也相對較高［10］。目前，PF -04937319 的研發(fā)和商業(yè)開發(fā)權(quán)利已轉(zhuǎn)讓給中國的派格生物醫(yī)藥公司（藥品代號改為PB - 201），據(jù)其官網(wǎng)介紹，PB - 201 在中國已獲批開展針對T2DM 的Ⅲ期臨床試驗。TTP399 是由VELLA 等設(shè)計的GKA，Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，其在降低HbA1C的同時，并不升高低血糖發(fā)生率和血脂水平［11］。目前唯一獲批上市的GKA是由南京鼓樓醫(yī)院朱大龍教授團隊牽頭研究的肝臟胰腺雙重激活劑多格列艾汀，該藥歷經(jīng)10 年，完成了治療糖尿病的Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期臨床試驗［12］。有2 項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示［13-14］，多格列艾汀單藥治療及聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM 均顯示出了長期穩(wěn)定的療效和良好的安全性與耐受性。

3.3 研究趨勢

關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析顯示，GKA的研究熱點經(jīng)歷了2個階段，第一階段是藥效團結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究，第二階段是在構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上進行臨床試驗驗證，尋找兼顧臨床療效和安全性的新GKA。根據(jù)藥效團結(jié)構(gòu)中心的不同可將GKA 分為四大類：碳中心類、芳香環(huán)類、氨基酸類和其他類［15］。藥代動力學研究顯示，當GKA 與底物親和力α值（底物濃度的變化倍數(shù)）控制在0.04 ～0.1之間，穩(wěn)定酶最大結(jié)合速率β 值（最高酶催化速率的變化倍數(shù)）為0.8～1.8 時，低血糖發(fā)生率較低［16］。按作用臟器的不同，GKA 可分為胰腺肝臟雙重激活劑和肝臟選擇性激活劑［15］。前者的特點是降糖效果明顯，但低血糖風險高；后者的特點是低血糖風險低，但長期使用會加重肝臟的負擔。多項探索試驗發(fā)現(xiàn)，GKA 的化學結(jié)構(gòu)與胰島細胞功能和肝臟脂代謝有潛在相關(guān)性［17-18］，可通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化在療效和安全性方面找到平衡點。多格列艾汀就是基于此理念設(shè)計開發(fā)的，并憑借2項Ⅲ期臨床試驗的優(yōu)異結(jié)果成功獲批上市。肝選擇性激活劑TTP399 的Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示其具有很大潛力，但目前還缺少Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)。最新研究發(fā)現(xiàn)作為胰島素輔助治療時，TTP399 還可改善T1DM 患者的血糖，而不升高低血糖發(fā)生率［19］，這也為GKA 的研究提供了新方向。

3.4 小結(jié)

本研究中通過文獻計量學方法，對近30 年GKA 相關(guān)文獻進行了綜合分析，全面挖掘了GKA 的研究現(xiàn)狀及熱點。多格列艾汀的成功上市也證明，該領(lǐng)域未來的研究趨勢將轉(zhuǎn)向候選GKA的臨床療效驗證。