治療肺動(dòng)脈高壓內(nèi)皮素受體拮抗劑遴選量化評(píng)估*

楊 勇，景文娟，李明杰，劉勤東，滕 亮

（1. 新疆阿克蘇地區(qū)沙雅縣人民醫(yī)院，新疆阿克蘇 842200； 2. 新疆喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院，新疆喀什 844099； 3. 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆烏魯木齊 830011）

肺動(dòng)脈高壓（PAH）是由人體肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端發(fā)生血管收縮、增生、壁梗阻性重塑、炎癥和血栓導(dǎo)致，發(fā)病后肺血管阻力會(huì)逐步增加，最終引起右心室衰竭，導(dǎo)致死亡［1-2］。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)2018 年發(fā)布的指南［3］指出，PAH 的治療藥物以內(nèi)皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑和前列環(huán)素類藥物為主。波生坦、安立生坦、馬昔騰坦作為治療PAH 的主要內(nèi)皮素受體拮抗劑，其療效已被證實(shí)。我國(guó)研制生產(chǎn)上市的仿制藥安立生坦的一致性評(píng)價(jià)尚未通過(guò)。波生坦和馬昔騰坦作為原研藥品，其療效、安全性還需直接臨床依據(jù)。上述問(wèn)題給臨床用藥選擇造成了困擾。現(xiàn)參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或要求，深入了解上述藥物的遴選量化情況，為臨床用藥和治療疾病提供數(shù)據(jù)和理論參考［3］?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

以《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南》［4］及文獻(xiàn)［5］中的要求、標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，從藥學(xué)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、其他屬性（國(guó)家醫(yī)保中定位、是否為基本藥物、貯藏條件、有效期、全球上市情況、生產(chǎn)企業(yè)實(shí)力）方面制訂藥物遴選量化評(píng)估內(nèi)容［表1，表中除帶*項(xiàng)可多選外，其余項(xiàng)均限單選；CTC為通用毒性標(biāo)準(zhǔn)；世界銷量前50 制藥企業(yè)排名來(lái)源于美國(guó)PharmaceuticalExecutive雜志，醫(yī)藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)榜（簡(jiǎn)稱百?gòu)?qiáng)榜）排名來(lái)源于我國(guó)工信所網(wǎng)站數(shù)據(jù)］，對(duì)在我國(guó)上市的波生坦片（Patheon Inc.，規(guī)格為125 mg×56片），馬昔騰坦片（Ex?cella GmbH&Co.KG，規(guī)格為10 mg×30 片），仿制藥安立生坦片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格為5 mg×10片及5 mg×30片）進(jìn)行遴選、量化與評(píng)估。

表1 藥物遴選量化評(píng)估表Tab.1 Quantitative evaluation table for drug selection

2 結(jié)果

2.1 藥學(xué)特性及有效性

藥學(xué)特性方面，評(píng)價(jià)藥物適應(yīng)證是否全面；在疾病的發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程中藥物是通過(guò)何種機(jī)制對(duì)機(jī)體進(jìn)行調(diào)控；探討不同藥物使用劑量、用藥時(shí)間、給藥方式是否存在療效差異；一致性評(píng)價(jià)是否通過(guò)對(duì)藥物能否獲批使用有至關(guān)重要的影響。評(píng)分結(jié)果見(jiàn)表2、表3。3種藥物的有效性評(píng)分依據(jù)均為歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）制訂的《肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南（2015版）》，加拿大心血管學(xué)會(huì)/加拿大胸科學(xué)會(huì)制訂的《關(guān)于肺動(dòng)脈高壓的立場(chǎng)聲明》（2020版），美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)制訂的《成人肺動(dòng)脈高壓治療指南（2018 版）》，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺栓塞與肺血管病組制訂的《中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南（2021版）》，波生坦片和安立生坦片的證據(jù)級(jí)別均分別為ⅠA級(jí)，ⅠA級(jí)，未分級(jí)的共識(shí)聲明，推薦、未分級(jí)，評(píng)分均為18分；馬昔騰坦片的證據(jù)級(jí)別為ⅠB級(jí)，ⅠB級(jí)，未分級(jí)的共識(shí)聲明，推薦、未分級(jí)，評(píng)分為17分。

表2 藥學(xué)特性評(píng)分結(jié)果（分）Tab.2 Results of pharmaceutical characteristic scoring（point）

表3 藥劑學(xué)和使用方法評(píng)分結(jié)果（分）Tab.3 Results of pharmaceutics and use method scoring（point）

2.2 安全性

2.2.1 不良反應(yīng)分級(jí)及特殊人群用藥安全性

內(nèi)皮素受體拮抗劑的不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性好。主要不良反應(yīng)包括肝損傷、呼吸困難、頭痛、外周水腫、貧血等［6］。3 種藥物的不良反應(yīng)癥狀較明顯，按不良反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CACTE）分級(jí)均屬4-5 級(jí)，需進(jìn)行臨床干預(yù)，評(píng)分均為4 分。特殊人群用藥安全性評(píng)分結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 3種藥物特殊人群用藥安全性評(píng)分結(jié)果（分）Tab.4 Results of medication safety scoring of three drugs in special populations（point）

2.2.2 藥物相互作用

波生坦片、馬昔騰坦片可抑制口服藥物的吸收過(guò)程和速率。對(duì)正在口服快速通過(guò)胃腸道吸收藥物的患者，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，評(píng)分均為2分。安立生坦片聯(lián)合用藥不會(huì)導(dǎo)致臨床意義的暴露量改變，評(píng)分為3分。

2.2.3 其他

除常見(jiàn)的應(yīng)激性表現(xiàn)外，3 種藥物的不良反應(yīng)還包括肝損傷、呼吸困難、頭痛、外周水腫和貧血等，長(zhǎng)期使用患者肝功能會(huì)出現(xiàn)明顯變化，不良反應(yīng)可逆性評(píng)分均為0 分；表明3 種藥物存在致畸、致癌等傾向，需加黑框警示。故安全性中其他項(xiàng)得分均為0分。

2.3 經(jīng)濟(jì)性

2.3.1 同通用名藥品比較

同通用名藥物的日均治療費(fèi)用見(jiàn)表5。波生坦片、馬昔騰坦片均為單一品規(guī)，分別得3 分、1 分；安立生坦片由多個(gè)廠家生產(chǎn)，但日均治療費(fèi)用最低，得5分。

表5 3種藥物的日治療費(fèi)用情況Tab.5 Daily treatment cost of three drugs

2.3.2 主要適應(yīng)證可替代藥品

3 種藥物（4 個(gè)品規(guī)）互為可替代藥品，日均治療費(fèi)用見(jiàn)表5。待評(píng)價(jià)藥品均為口服片劑，波生坦片、馬昔騰坦片的日均治療費(fèi)用遠(yuǎn)高于安立生坦片（取中位數(shù)）。波生坦片、安立生坦片、馬昔騰坦片分別得11 分、15分、7分。

2.4 其他屬性

結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 3種藥物的其他屬性評(píng)分情況（分）Tab.6 Results of other attribute scoring of three drugs（point）

2.5 評(píng)估結(jié)果分析與推薦建議

波生坦片、安立生坦片、馬昔騰坦片的藥品遴選量化評(píng)估最終分值分別為75.4 分、73.4 分、65.1 分。波生坦片、馬昔騰坦片（均為原研藥）的差異主要體現(xiàn)在經(jīng)濟(jì)性和其他屬性，在藥學(xué)特性、有效性和安全性方面差異不大；安立生坦片為國(guó)產(chǎn)藥物，主要在經(jīng)濟(jì)性方面評(píng)分高于前兩者。根據(jù)評(píng)分結(jié)果，醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥目錄引進(jìn)治療PAH 內(nèi)皮素受體拮抗劑時(shí)，建議將波生坦片作為第一選擇，其后為安立生坦片、馬昔騰坦片。

3 討論

3.1 評(píng)估的意義

為建立健全藥品供應(yīng)保障制度，我國(guó)各醫(yī)療相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)商討后制定、頒布《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南》。該指南對(duì)不同級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)的要求標(biāo)準(zhǔn)不同，醫(yī)療機(jī)構(gòu)需根據(jù)自身實(shí)際情況對(duì)藥物進(jìn)行遴選、采購(gòu)；盡量根據(jù)實(shí)際情況選用，對(duì)于進(jìn)口藥物的引進(jìn)、使用需科學(xué)規(guī)范，避免藥物濫用或多開(kāi)處方。本研究中對(duì)波生坦片、安立生坦片、馬昔騰坦片進(jìn)行多屬性評(píng)分分析，可為臨床醫(yī)師開(kāi)展治療提供相關(guān)的循證依據(jù)。

3.2 評(píng)估說(shuō)明

為實(shí)現(xiàn)對(duì)波生坦片、安立生坦片、馬昔騰坦片的多屬性、全方位評(píng)價(jià)，本研究中分析了各類基本信息，經(jīng)濟(jì)學(xué)及與該藥品相關(guān)的政策、市場(chǎng)等因素，認(rèn)為藥品不僅是評(píng)估藥物療效的基礎(chǔ)，也是反映藥品質(zhì)量及臨床使用率、國(guó)際認(rèn)可度的主要參考內(nèi)容；藥物是否屬醫(yī)保目錄用藥，影響其臨床使用、普及。評(píng)估結(jié)果主要為新品種的引進(jìn)提供參考，得分> 70 分時(shí)建議強(qiáng)推薦，60～70 分時(shí)建議弱推薦或不推薦，< 60 分時(shí)建議不推薦。評(píng)估結(jié)果及推薦建議需根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)自身情況選擇。同時(shí)醫(yī)院對(duì)藥物的遴選需結(jié)合多個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估［7-10］。以波生坦片為例，其評(píng)估內(nèi)容包括藥學(xué)特性（19.4 分）、有效性（18 分）、安全性（9 分）、經(jīng)濟(jì)性（14分）和其他屬性（15 分）。藥學(xué)特性包括適應(yīng)證、藥理作用、體內(nèi)過(guò)程、藥劑學(xué)和使用方法、一致性評(píng)價(jià)；有效性根據(jù)診療指南、臨床研究數(shù)據(jù)等評(píng)價(jià)；安全性根據(jù)不良反應(yīng)分級(jí)、特殊人群、藥物相互作用所致不良反應(yīng)評(píng)價(jià)；其他包括醫(yī)保目錄收錄情況等。本文中波生坦片得分為75.4 分，屬?gòu)?qiáng)推薦范圍，應(yīng)在臨床推廣與使用。

3.3 評(píng)價(jià)方法的缺陷和局限性

一是時(shí)效性局限，藥物的基本信息及其他經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、生產(chǎn)等因素，與醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物的遴選及臨床使用存在密切關(guān)聯(lián)。疾病診斷、治療指南會(huì)隨時(shí)間的推移更新改變，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)更新會(huì)影響藥物價(jià)格漲幅，對(duì)醫(yī)保目錄藥物的增減也會(huì)造成影響。藥物生產(chǎn)企業(yè)的口碑、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力等因素對(duì)藥物的使用推廣也會(huì)造成明顯影響，對(duì)藥物評(píng)分不僅需要對(duì)各類信息進(jìn)行整合，同時(shí)，不同階段藥物得分的時(shí)效性也會(huì)影響后續(xù)藥物在臨床中的應(yīng)用。另外，對(duì)于無(wú)法明確、定義的內(nèi)容，不僅需依靠有限的資料與自身認(rèn)知進(jìn)行評(píng)價(jià)，還需進(jìn)一步結(jié)合實(shí)踐工作改進(jìn)與完善［11］。

二是評(píng)價(jià)體系、標(biāo)準(zhǔn)的局限性。評(píng)價(jià)并不存在特定方式，藥物的臨床應(yīng)用會(huì)隨科學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步不斷改變，臨床數(shù)據(jù)也會(huì)因此發(fā)生變化；同時(shí)因目前臨床醫(yī)學(xué)主要以循證醫(yī)學(xué)為主要理論方向，不同患者的身體素質(zhì)、經(jīng)濟(jì)、家庭、生活環(huán)境等因素存在差異，醫(yī)保藥物的增減、藥物生產(chǎn)企業(yè)的發(fā)展對(duì)于臨床藥物的應(yīng)用都是難以估量的。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的體系、權(quán)重也會(huì)因此發(fā)生改變。故對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物遴選的評(píng)價(jià)，需結(jié)合各類可控、不可控因素，同時(shí)根據(jù)不同地域、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等級(jí)等多種因素進(jìn)行考量，建立適合不同級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)、城市、地域的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、體系，幫助臨床中藥物使用能更加客觀、精準(zhǔn)。因此積極推進(jìn)合理用藥綜合研究方法，構(gòu)建系統(tǒng)、全面、科學(xué)、可操作性強(qiáng)的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，并用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐［12］，具有十分重要的意義。

聲明：本文作者均不存在利益沖突。