基于文獻(xiàn)分析的非酒精性脂肪肝中醫(yī)證型分布特點(diǎn)

李曉靜　趙瑜　馮琴　胡義揚(yáng)

摘要 目的：對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)資料進(jìn)行挖掘，研究非酒精性脂肪肝（NAFLD）的中醫(yī)證型分布。方法：檢索國(guó)內(nèi)外2000年1月至2021年5月已發(fā)表的NAFLD中醫(yī)證候的臨床研究文獻(xiàn)，篩選符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)。運(yùn)用Excel表統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)中所有NAFLD證型頻率及證型構(gòu)成比;對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中采用同一NAFLD中醫(yī)證候診斷參考標(biāo)準(zhǔn)，異質(zhì)性較小的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)運(yùn)用Stata16.0進(jìn)行Meta分析計(jì)算NAFLD證型合并構(gòu)成比。結(jié)果：共納入110篇文獻(xiàn)進(jìn)行中醫(yī)證候頻率及證型構(gòu)成比的分析。其中NAFLD中醫(yī)證型頻率>10%的證型（由高到低）為：濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰瘀互結(jié)證、肝郁脾虛證及痰濕內(nèi)阻證;證型構(gòu)成比>10%的證型（由高到低）為：濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝郁脾虛證、痰濕內(nèi)阻證和痰瘀互結(jié)證。統(tǒng)一NAFLD證候診斷標(biāo)準(zhǔn)2011年《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》后選取8篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。NAFLD證型合并構(gòu)成比>10%的證型（由高到低）為：痰濕內(nèi)阻證合并構(gòu)成比為28%，95%CI為0.26～0.30、肝郁脾虛證合并構(gòu)成比為25%，95%CI為0.23～0.28、濕熱蘊(yùn)結(jié)證合并構(gòu)成比為20%，95%CI為0.18～0.22和肝郁氣滯證合并構(gòu)成比為15%，95%CI為0.13～0.16。結(jié)論：結(jié)合文獻(xiàn)分析和Meta分析結(jié)果提示痰濕內(nèi)阻證、肝郁脾虛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證是NAFLD主要的證型。

關(guān)鍵詞 非酒精性脂肪肝;中醫(yī)證候;證型分布;數(shù)據(jù)挖掘;Meta分析

Traditional Chinese Medicine Syndrome Types of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Based on Literature Data Mining

LI Xiaojing1，ZHAO Yu1，2，3，F(xiàn)ENG Qin1，2，3，HU Yiyang1，2，3

（1 Institute of Hepatology，Shuguang Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 2 Shanghai Clinical Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 3 Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases，Ministry of Education，Shanghai 201203，China）

Abstract Objective：To study the distribution of traditional Chinese medicine（TCM） syndromes of nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD） by mining the existing database data.Methods：The literature of clinical research on TCM syndromes of NAFLD published from January 2000 to May 2021 was retrieved.The literature that met the standards of NAFLD was screened out，and a database was constructed.The frequency and proportion of cases of all NAFLD syndromes in the database were analyzed by Excel table.Stata16.0 was used to conduct a single rate meta-analysis of literature data that adopted the same TCM syndrome diagnosis reference standard for NAFLD and had little heterogeneity.Results：A total of 110 papers were included.The frequency of TCM syndromes of NAFLD with a proportion of more than 10% was ranked from high to low as follows，syndrome of dampness-heat accumulation，syndrome of phlegm-blood stasis inter-junction，syndrome of liver stagnation and spleen deficiency，and syndrome of phlegm-dampness internal obstruction.The number of syndromes with syndrome types that accounted for more than 10% of the syndromes were syndrome of internal dampness-heat，syndrome of liver stagnation and spleen deficiency，syndrome of phlegm-dampness internal obstruction，and syndrome of phlegm-blood stasis inter-junction.Eight papers were selected for Meta-analysis after unifying the criteria for syndrome diagnosis and treatment of NAFLD in 2011 Consensus Opinions on the Diagnosis and Treatment of Non-alcoholic Fatty liver Disease with Integrated Chinese and Western Medicine.The syndrome types with a ratio>10% were syndrome of phlegm-dampness internal obstruction（0.28 95%CI 0.26 to 0.30），syndrome of liver stagnation and spleen deficiency（0.25 95%CI 0.23 to 0.28），syndrome of dampness-heat accumulation（0.20 95%CI 0.18 to 0.22），and syndrome of liver depression and qi stagnation（0.15 95%CI 0.13 to 0.16）.Conclusion：Combined with literature analysis and Meta-analysis，it is suggested that the syndrome of phlegm-dampness internal obstruction，syndrome of liver stagnation and spleen deficiency，and syndrome of dampness-heat accumulation are the main syndromes of NAFLD.

Keywords Nonalcoholic fatty liver disease; TCM syndrome types; Distribution of syndrome type; Data mining; Meta-analysis

中圖分類號(hào)：R256.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.020

隨著人們生活水平的不斷提高，非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）的發(fā)病率和流行率迅速上升，成為了國(guó)際上最常見的肝臟疾病之一，全球發(fā)病率約為25%，亞洲約為27%［1］，我國(guó)NAFLD患病率自2008年以來(lái)激增，至2018年為29.2%［2］。目前雖然有超過(guò)60多種藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)（Ⅱ期、Ⅲ期）［3］，仍沒(méi)有直接治療NAFLD的特定藥物，NAFLD治療藥物的研究仍是一國(guó)際熱點(diǎn)。NAFLD是一種復(fù)雜的、系統(tǒng)性的代謝性疾病，這提示單一靶點(diǎn)治療的藥物難以滿足多元的治療目標(biāo)，而中醫(yī)藥多成分、多途徑、多靶點(diǎn)治療NAFLD的運(yùn)用越來(lái)越廣泛［4］。除殼脂膠囊首個(gè)上市治療NAFLD的中成藥外［5］，院內(nèi)制劑、經(jīng)驗(yàn)方和辨證論治等為NAFLD患者提供了多種可選擇的治療方式［6］。

辨證論治是中醫(yī)治療疾病的核心，是中醫(yī)的特色與精髓，中醫(yī)證候質(zhì)量控制的優(yōu)劣也可直接影響中藥新藥療效的評(píng)審，因此準(zhǔn)確掌握疾病的證候特點(diǎn)對(duì)中醫(yī)藥治療NAFLD疾病具有重要意義［7］。中醫(yī)對(duì)NAFLD病機(jī)病證的認(rèn)識(shí)起步較晚，在不斷的認(rèn)識(shí)和積累過(guò)程中，近年來(lái)發(fā)展快速。因此，基于文獻(xiàn)進(jìn)展分析總結(jié)歸納NAFLD中醫(yī)證候分型特點(diǎn)，對(duì)與推動(dòng)、建立和更新NAFLD規(guī)范的證型標(biāo)準(zhǔn)具有重要的意義。本研究不僅較既往研究納入更多更新的文獻(xiàn)［8-11］，在對(duì)納入文獻(xiàn)NAFLD證型頻率及證型構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)的同時(shí)，對(duì)異質(zhì)性較小的文章進(jìn)行Meta分析，合并分析各證型分布情況。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)主要檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Citation Database，CCD）;國(guó)外文獻(xiàn)主要檢索Pubmed、Web of Science、Springer數(shù)據(jù)庫(kù)。中文文獻(xiàn)檢索詞：“非酒精性脂肪性肝病”“非酒精性脂肪肝”“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)結(jié)合”“證”。外文文獻(xiàn)檢索詞：“non-alcoholic fatty liver disease”“non-alcoholic hepatic steatosis”“NAFLD”“traditional Chinese medicine”“TCM”“syndrome”。檢索文獻(xiàn)時(shí)間為2000年1月至2021年5月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 1）臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、前瞻性隊(duì)列研究、回顧性隊(duì)列研究。2）NAFLD中醫(yī)證候分型研究的文獻(xiàn)資料或涉及中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合方法辨證分型治療NAFLD的臨床研究的文獻(xiàn)資料。3）國(guó)內(nèi)省級(jí)以上期刊發(fā)表的中文文獻(xiàn);4）具有原始數(shù)據(jù)。

1.2.2 研究對(duì)象 研究中明確診斷為NAFLD患者。

1.2.3 干預(yù)措施 研究中對(duì)于NAFLD患者的干預(yù)措施無(wú)限制。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) Meta分析文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)資料來(lái)源、納入標(biāo)準(zhǔn)、觀察時(shí)間、研究對(duì)象是否連續(xù)、評(píng)價(jià)者的主觀因素、質(zhì)量控制等方面進(jìn)行評(píng)分［12］。若文獻(xiàn)質(zhì)量低劣，則予以排除。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）單一或選擇性證型研究;2）研究人群有除NAFLD外的慢性肝臟疾病如酒精性脂肪肝、慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌等或明確指出NAFLD合并其他疾病。3）研究單一年齡段NAFLD患者的研究。4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理、統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng);重復(fù)發(fā)表或者數(shù)據(jù)不詳盡的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）“NAFLD證型頻率及證型構(gòu)成比”分析中NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)為參考任意NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）Meta分析中NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)為，2011年《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》［13］。

1.5 資料提取 由2位研究者獨(dú)立檢索所需要文獻(xiàn)，按照納入和排除準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，有任何分歧難以判定是否納入，由第3位研究者協(xié)商并達(dá)成共識(shí)。確定納入文獻(xiàn)后，提取文章NAFLD中醫(yī)證候參考標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候分型及各證型患者數(shù)量。納入資料不全者，則聯(lián)系作者獲取或者予以排除。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 數(shù)據(jù)采用雙人雙機(jī)錄入，運(yùn)用Excel軟件對(duì)文獻(xiàn)中所涉及的中醫(yī)證型頻率及證型構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)符合Meta分析的研究文獻(xiàn)采用Stata16.0軟件進(jìn)行單組率的Meta分析，χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)納入研究異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，選擇Meta分析模型，得到證型合并構(gòu)成比率（Rate）及其95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）表達(dá)效應(yīng)值。對(duì)異質(zhì)性顯著的研究應(yīng)用Stata16.0軟件進(jìn)行亞組分析予以消除;若異質(zhì)性原因不明，采用敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)714篇，閱讀題目和摘要初步篩選后剩余174篇，剔除單一性別、年齡文獻(xiàn)22篇，合并酒精性脂肪肝、高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等其他疾病文獻(xiàn)36篇，重復(fù)文獻(xiàn)6篇，最終得到文獻(xiàn)110篇，均為中文文獻(xiàn)。納入病例總數(shù)為23 736例，涉及中醫(yī)證型共67種（含復(fù)合證型）。NAFLD中醫(yī)證候診斷參考標(biāo)準(zhǔn)共有31種，4篇文章未明確說(shuō)明參考標(biāo)準(zhǔn)，6篇文章自擬證型標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)研究項(xiàng)目中采用的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中首項(xiàng)參考同一標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)數(shù)量≥5項(xiàng)的結(jié)果見表1。僅參考2011年《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》［13］的研究共有11項(xiàng)，排除合并2型糖尿病（1項(xiàng)）、頸動(dòng)脈粥樣硬化（1項(xiàng)）及單一研究青年NAFLD（1項(xiàng)）后，有8項(xiàng)研究［20-27］，共計(jì)1 520例符合納入Meta分析，具體研究基本信息見表2。

2.2 基于文獻(xiàn)分析的NAFLD中醫(yī)證型頻率 通過(guò)分析不同文獻(xiàn)參考標(biāo)準(zhǔn)中辨證標(biāo)準(zhǔn)中各證型主證與次證，將出現(xiàn)頻次較少證型合并于出現(xiàn)頻次多的證型中：“濕熱蘊(yùn)結(jié)”“濕熱內(nèi)阻”“濕熱困脾”合并于“濕熱內(nèi)蘊(yùn)”;“痰濕瘀阻”“痰瘀阻絡(luò)”合并于“痰瘀互結(jié)”;“痰濁壅阻”“痰濁內(nèi)阻”“濕濁內(nèi)停”合并于“痰濕內(nèi)阻”;“脾虛濕滯”“脾虛濕蘊(yùn)”“脾虛濕盛”合并于“脾虛濕阻”;“肝氣郁結(jié)、肝氣郁滯”合并于“肝郁氣滯”;“肝腎陰虧”“肝腎虧虛”“肝腎陰虛”合并于“肝腎不足”;“脾腎虧虛”合并于“脾腎兩虛”;“其他、無(wú)證可辨”合并于“未定型”;“陰虛內(nèi)熱”合并于“陰虛熱盛”，合并后共有47種證型。其中占比>10%的證型為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)、肝郁脾虛、痰濕內(nèi)阻證，共計(jì)317次，占60.84%;頻次排名前10位證型為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)、肝郁脾虛、痰濕內(nèi)阻、肝郁氣滯、脾虛濕阻、肝腎不足、肝腎陰虛、氣陰兩虛證，共計(jì)434次，占83.3%。中醫(yī)證型頻次≥3次的證型及其占比見表3。

2.3 基于文獻(xiàn)分析的NAFLD中醫(yī)證型構(gòu)成比 NAFLD證型例數(shù)>100例的證型中，證型例數(shù)占比>10%的為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、肝郁脾虛、痰濕內(nèi)阻和痰瘀互結(jié)證，共計(jì)15 411例，占64.93%;排名前10位的為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、肝郁脾虛、痰濕內(nèi)阻、痰瘀互結(jié)、肝郁氣滯、肝腎不足、脾虛濕阻、脾虛失運(yùn)、肝腎陰虛、氣陰兩虛證，共計(jì)20 980例，占88.39%。見表4。

2.4 基于單組率Meta分析的NAFLD中醫(yī)證型合并構(gòu)成比

2.4.1 痰濕內(nèi)阻證 納入8項(xiàng)研究有明顯的異質(zhì)性（I2=66.9%，P=0.004）［20-27］，敏感性分析將涂燕云等［27］排除后，余下7項(xiàng)研究采用固定效應(yīng)模型分析（I2=0%，P=0.847）［20-26］，結(jié)果顯示合并后的痰濕內(nèi)阻證在NAFLD中的合并構(gòu)成比為28%（95%CI為0.26～0.30，P<0.001）。見圖1。

2.4.2 肝郁脾虛證 納入8項(xiàng)研究有明顯的異質(zhì)性（I2=75.7%，P<0.001）［20-27］，敏感性分析將張艷彬［21］和王小玉［25］排除后，余下6項(xiàng)研究采用固定效應(yīng)模型分析（I2=0%，P=0.978）［20，22-24，26，27］。結(jié)果顯示合并后的肝郁脾虛證在NAFLD中的合并構(gòu)成比為25%（95%CI為0.23～0.28，P<0.001）。見圖2。

2.4.3 濕熱內(nèi)蘊(yùn)證 納入8項(xiàng)研究無(wú)明顯的異質(zhì)性（I2=3.3%，P=0.404）［20-27］，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示合并后的濕熱蘊(yùn)結(jié)證在NAFLD中的合并構(gòu)成比為20%（95%CI為0.18～0.22，P<0.001）。見圖3。

2.4.4 肝郁氣滯證 納入8項(xiàng)研究有明顯的異質(zhì)性（I2=77.8%，P<0.001）［20-27］，敏感性分析將涂燕云等［27］排除后，余下7項(xiàng)研究無(wú)異質(zhì)性（I2=49.6%，P=0.064）［20-26］，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示合并后的肝郁氣滯證在NAFLD中的合并構(gòu)成比為15%（95%CI為0.13～0.16，P<0.001）。見圖4。

2.4.5 痰瘀互結(jié)證 納入8項(xiàng)研究無(wú)明顯的異質(zhì)性（I2=0%，P=0.836）［20-27］，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示合并后的痰瘀互結(jié)證在NAFLD中的合并構(gòu)成比為7%（95%CI為0.06～0.08，P<0.001）。見圖5。

3 討論

中醫(yī)證候的診斷是一個(gè)非線性的、多階段多維度的、且可以無(wú)限組合的、復(fù)雜的龐大系統(tǒng)［28］，因此不同研究者對(duì)于證候分型的判定及表述紛繁復(fù)雜，這也給中醫(yī)證候的研究帶來(lái)巨大困難。國(guó)內(nèi)專家就NAFLD的中醫(yī)證型規(guī)范進(jìn)行多次研討，這也提示中醫(yī)證候的統(tǒng)一是中醫(yī)藥信息化、國(guó)際化的重要前提。

本研究結(jié)果顯示，研究中NAFLD中醫(yī)證候分類參考的標(biāo)準(zhǔn)種類眾多，但參考最多的2002年《中藥新藥臨床床研究指導(dǎo)原則》［18］及2011年《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》［13］，其標(biāo)準(zhǔn)中提出的證型：肝郁脾虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證/濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀互結(jié)和痰濕內(nèi)阻證在NAFLD證型頻率占比均>10%。NAFLD證型出現(xiàn)頻率較高的是濕熱內(nèi)蘊(yùn)證19.98%、肝郁脾虛證18.41%、痰濕內(nèi)阻證14.72%、痰瘀互結(jié)證11.82%，這與之前李志國(guó)等［8］的研究結(jié)果證型例數(shù)排序大致相符，但占比有明顯不同，這可能與納入文獻(xiàn)的數(shù)量及不同證型合并方法以及參考的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。由于不同文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性較大，總結(jié)歸納NAFLD的中醫(yī)證型分布應(yīng)根據(jù)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析。因此本研究將僅以2011年《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》［13］作為唯一診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除合并其他疾病的文章進(jìn)行單組率的Meta分析，納入異質(zhì)性較小8篇文獻(xiàn)［20-27］，文章發(fā)表偏倚檢驗(yàn)也提示納入的文獻(xiàn)可能不存在發(fā)表偏倚。另外對(duì)納入的8篇文獻(xiàn)中每一個(gè)證型進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并通過(guò)敏感性分析排除異質(zhì)性較大的研究，以降低結(jié)果偏倚。納入的8篇文獻(xiàn)中濕熱證、痰瘀互結(jié)證單組率的Meta分析結(jié)果提示NAFLD患者中證型合并構(gòu)成比最高的是痰濕內(nèi)阻證、肝郁脾虛證，其次是濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、最少的是肝郁氣滯證和痰瘀互結(jié)證。綜合頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析和單組率的Meta分析結(jié)果提示，痰濕內(nèi)阻證、肝郁脾虛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證是NAFLD的主要證型。通過(guò)比較23 736例NAFLD患者證型構(gòu)成比，及采用統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)的1 520例NAFLD患者證型合并后的構(gòu)成比，我們不難發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的中醫(yī)證型較為分散，且中醫(yī)證型的比率也因參考標(biāo)的不同而存在明顯差異。因此NAFLD中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步統(tǒng)一和完善，只有中醫(yī)證候分型診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，才有利于中醫(yī)藥對(duì)NAFLD可重復(fù)性和可比的性研究。

利益沖突聲明：無(wú)。

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（2021-05-18收稿 本文編輯：劉強(qiáng)）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（81830119）;上海市申康三年行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目（SHDC2020CR2049B）作者簡(jiǎn)介：李曉靜（1996.01—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)藥治療慢性肝病，E-mail：lixiaojingyixue@163.com通信作者：胡義揚(yáng)（1962.08—），男，博士，教授，研究方向：中醫(yī)藥治療慢性肝病，E-mail：yyhuliver@163.com