左旋維C聯(lián)合氨甲環(huán)酸射頻導(dǎo)入治療黃褐斑的臨床研究

王興 曲燕

[摘要]目的：觀察左旋維C聯(lián)合氨甲環(huán)酸射頻導(dǎo)入治療黃褐斑的療效與安全性。方法：選取50例黃褐斑患者，依次射頻導(dǎo)入左旋維C精華液和氨甲環(huán)酸精華液，每周1次，共8周。治療中每周及總療程結(jié)束后1周隨訪，通過(guò)治療前后拍照、無(wú)創(chuàng)性皮膚生理功能測(cè)試、患者滿意度調(diào)查問(wèn)卷等評(píng)估療效以及不良反應(yīng)。結(jié)果：治療結(jié)束后，40例患者皮損得到改善，總有效率達(dá)80.00%。MASI評(píng)分由（24.25±9.26）分降為（15.15±6.55）分（P＜0.05）。面部TWEL值減少、皮膚含水量增加、黑色素含量降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不良反應(yīng)輕微。結(jié)論：左旋維C聯(lián)合氨甲環(huán)酸射頻導(dǎo)入治療黃褐斑療效好、安全性高，且隨著治療次數(shù)的增加效果更明顯，值得在臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]左旋維C；氨甲環(huán)酸；射頻導(dǎo)入；黃褐斑

[中圖分類號(hào)]R758.4+2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2023）05-0022-04

Clinical Observation on the Efficacy of Tranexamic Acid Combined with L-ascorbic Acid Imported with Radiofrequency in the Treatment of Melasma

WANG Xing1，QU Yan2

（1.Department of Dermatology，the Affiliated Hospital of Weifang Medical University，Weifang 261035，Shandong，China; 2.Department of Dermatology，Yantai Yuhuangding Hospital Affiliated to Qingdao University School of Medicine，Yantai 264000，Shandong，China）

Abstract： Objective? To observe the effect and safety of melasma treated by L-ascorbic acid imported with radiofrequency combined with tranexamic acid. Methods? Fifty patients with melasma were selected to receive L-ascorbic acid combined with tranexamic acid imported with radiofrequency once a week for 8 weeks.During the treatment， the patients were followed up every week and one week after the end of the total course of treatment. The efficacy differences and adverse reactions were evaluated by taking photos before and after treatment， non-invasive skin physiological function test， patient satisfaction questionnaire， etc. Results? The treatment effect increases with the increase of treatment times.After the total course of treatment， the skin lesions of 40 patients were improved， and the total effective rate was 80.00%.The MASI score decreased from （24.25±9.26） points to （15.15±6.55）points（P＜0.05）.Facial TWEL value decreased， skin moisture content increased， and melanin content decreased， the differences were statistically significant（P＜0.05）. The adverse reactions were mild. Conclusion? L-ascorbic acid combined with tranexamic acid radiofrequency induction in the treatment of melasma has good efficacy and safety， and the effect is more obvious with the increase of treatment times， which is worthy of clinical application.

Key words： L-ascorbic acid; tranexamic acid; radiofrequency; melasma

黃褐斑（Melasma）是一種臨床常見的慢性、獲得性色素增加性皮膚病，亞洲育齡期女性發(fā)病率高達(dá)30%，且逐年增加。黃褐斑的病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。臨床表現(xiàn)以面部常見，為對(duì)稱分布深淺不一的淡褐色或深褐色斑片。黃褐斑易診難治，包括口服及局部外用藥物、化學(xué)剝脫及光電治療等，均易復(fù)發(fā)，難治愈。對(duì)患者造成精神上的壓力，影響其工作、學(xué)習(xí)及生活等。氨甲環(huán)酸（Tranexamic acid，TA）可競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸酶，減少黑色素合成，同時(shí)抑制血管增生，減輕紅斑。左旋維C能阻止多巴氧化，抑制黑色素合成。筆者采用射頻導(dǎo)入氨甲環(huán)酸聯(lián)合左旋維C治療黃褐斑50例，取得了較好的臨床療效，且不良反應(yīng)少?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 臨床資料：選取2021年1月-2021年12月就診于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科的黃褐斑患者50例，均為女性。年齡30～57歲，平均年齡（42.6±6.9）歲，病程3個(gè)月～12年，平均（7.6±5.5）年。單純色素型26例，色素合并血管型24例。皮膚鏡檢查：表皮型22例，混合型28例。皮損分布于額頭、面頰、下頜或混合存在。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)黃褐斑診療專家共識(shí)（2021版）》中黃褐斑診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)?？破つw鏡檢確診為黃褐斑；②在接受本研究治療前未經(jīng)其他方法治療者；③近1個(gè)月無(wú)口服避孕藥者；④對(duì)本研究知情同意并有較好依從性者；⑤無(wú)精神障礙、語(yǔ)言障礙、聽力障礙等影響研究進(jìn)程者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①期望值過(guò)高者；②入組前1個(gè)月內(nèi)有日光曬傷經(jīng)歷、3個(gè)月內(nèi)服用光敏藥物或異維A酸類藥物者；③對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；④室外工作、光敏感、瘢痕體質(zhì)者；⑤面部伴其他皮膚疾病者；⑥合并有嚴(yán)重的心腦血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和肝腎功能不全等系統(tǒng)性疾病；⑦妊娠或哺乳期女性；⑧長(zhǎng)期應(yīng)用避孕藥者；⑨中途退出本次研究或未準(zhǔn)時(shí)進(jìn)行治療者。

1.4 藥物和儀器：左旋維他命C精華液（煙臺(tái)仙瑟商貿(mào)有限公司，國(guó)妝特字G20211279），氨甲環(huán)酸精華液（煙臺(tái)仙瑟商貿(mào)有限公司，魯G妝網(wǎng)備字2018001572）。VISIA皮膚圖像分析儀（Canfield科技公司，USA）；無(wú)創(chuàng)性皮膚生理功能測(cè)試儀（德國(guó)CK公司）；舒敏之星射頻導(dǎo)入儀（武漢中科科理光電技術(shù)有限公司）。

1.5 治療方法

1.5.1 皮膚檢測(cè)：治療前患者簽署知情同意書。患者卸去面部所有化妝品，潔面30 min后，每次治療前均由專人用同一相機(jī)，在同一光源、同一角度上對(duì)患者進(jìn)行拍照并存檔。于首次治療前、治療中每2周/次及總療程結(jié)束1周后使用無(wú)創(chuàng)性皮膚生理功能測(cè)試儀（CK測(cè)試儀）對(duì)皮膚進(jìn)行檢測(cè)記錄。

1.5.2 射頻導(dǎo)入：75%酒精消毒探頭，取3～4滴左旋維C精華液滴于面部，將射頻探頭在面部緩慢圈式勻速移動(dòng)，黃褐斑明顯部位治療時(shí)間稍延長(zhǎng)，導(dǎo)入時(shí)間為8 min。待皮膚自行舒緩5 min后取6～8滴氨甲環(huán)酸精華液同樣方法射頻導(dǎo)入8 min。導(dǎo)入完畢外涂乳霜保濕。每周1次，共8周。

1.5.3 日常皮膚護(hù)理：潔面后全面部先薄涂2～3滴左旋維C精華液，再涂抹6～8滴氨甲環(huán)酸精華液，最后外涂乳霜保濕。日間使用防曬霜（防曬指數(shù)＞SPF30 PA++）嚴(yán)格防曬。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 療效判定及標(biāo)準(zhǔn)[1]：由兩名未參與治療的醫(yī)師評(píng)價(jià)療效，依據(jù)《黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》，將治療效果分為基本治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效四個(gè)等級(jí)?；局斡喝庋垡暽呙娣e消退＞90%，顏色基本消失；顯效：60%＜面積消退≤90%，顏色明顯變淡；好轉(zhuǎn)：30%＜面積消退≤60%，顏色變淡；無(wú)效：面積消退≤30%，顏色變化不明顯?？傆行?（基本痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.2 黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)[2]（Melasma area and severity index，MASI）評(píng)分：根據(jù)《中國(guó)黃褐斑診療專家共識(shí)》，由兩位副主任醫(yī)生按黃褐斑的面積、顏色深度和顏色均勻性進(jìn)行定量評(píng)價(jià)每例患者黃褐斑皮損情況，記錄后計(jì)算平均值。色素沉著面積評(píng)估：分前額（F）、右面頰（MR）、左面頰（ML）、下頜（C）4個(gè)區(qū)域，分別賦予30%、30%、30%和10%的權(quán)重。依據(jù)色素斑累及這4個(gè)區(qū)域面積的百分比，分別記分（A）：1分為＜10%，2分為10%～29%，3分為30%～49%，4分為50%～69%，5分為70%～89%，6分為90%～100%。顏色深度（D）和均勻性（H）評(píng)分，記為0～4分：0為無(wú)，1分為輕微，2分為中度，3分為明顯，4分為最大限度。MASI=前額［0.3A（D+H）］+右面頰［0.3A（D+H）］+左面頰［0.3A（D+H）］+下頜［0.1A（D+H）］。最大為48分，最小為0分。

1.6.3 無(wú)創(chuàng)性皮膚生理功能測(cè)試：在首次治療前、治療中每2周/次及總療程結(jié)束后1周分別定量測(cè)定左、右面頰黃褐斑皮損處的經(jīng)皮水丟失值（TEWL值）、皮膚含水量及黑色素含量，記錄后計(jì)算平均值，評(píng)估皮膚屏障功能[3-4]。

1.6.4 不良反應(yīng)發(fā)生率：統(tǒng)計(jì)患者治療期間皮膚紅腫、灼熱感、刺痛感、瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計(jì)算發(fā)生率。發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0分析處理數(shù)據(jù)，進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布，計(jì)量資料采用（x?±s）表示，采用t檢驗(yàn)，兩組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 療效比較：參與治療的50例患者全部完成治療，總療程結(jié)束后1周進(jìn)行評(píng)估，40例患者得到改善，總有效率達(dá)80.00%。第3次治療前與第5次治療前療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第3次治療前與第7次治療前療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），第3次治療前與總療程結(jié)束后療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），說(shuō)明增加治療次數(shù)可增加療效。見表1。典型病例見圖1。

2.2 MASI評(píng)分比較：首次治療前，MASI評(píng)分為（24.25±9.26）分，第3次治療前（22.64±8.52）分；第5次治療前（21.01±8.56）分；第7次治療前（18.35±7.79）；總療程結(jié)束后1周為（15.15±6.55）分。總療程前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.49，P＜0.01）。

2.3 皮膚生理功能比較：見圖2及表2。

2.3.1 TWEL值比較：首次治療前，面部TWEL值為（18.16±3.78）g/m2·h，總療程結(jié)束后1周為（12.04±2.29）g/m2·h。總療程前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.2 皮膚含水量比較：首次治療前，面部皮膚含水量為（54.38±7.25）%，總療程結(jié)束后1周為（77.17±9.33）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.3 黑色素含量比較：首次治療前，黃褐斑皮損處黑色素含量為（178.73±41.52），總療程結(jié)束后1周為（139.44±28.36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 不良反應(yīng)：治療過(guò)程中有4例在導(dǎo)入左旋維C時(shí)有小于60 s的灼熱、刺痛感，后自行緩解，其余患者無(wú)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為8%。所有患者均按規(guī)定完成了治療。

3? 討論

黃褐斑是一種常見的獲得性色素沉著疾病[5]，臨床易診難治，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，患者易產(chǎn)生沮喪、抑郁等心理問(wèn)題。遺傳易感性、日光照射、性激素水平變化是黃褐斑三大主要發(fā)病因素，黑素合成增加、皮損處血管增生、炎癥反應(yīng)及皮膚屏障受損均參與了黃褐斑的發(fā)生[6]。黃褐斑發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能涉及多種與黑色素合成相關(guān)的信號(hào)分子和途徑[7]。臨床表現(xiàn)為中至深棕色斑點(diǎn)，邊界清晰，主要對(duì)稱分布于曝光部位，特別是前額、面頰、太陽(yáng)穴和上唇[8]。黃褐斑皮損在皮膚鏡下呈現(xiàn)黃褐色均勻改變，或細(xì)小網(wǎng)格狀改變[9]。Wood燈下皮損與周圍的正常皮膚相比，顏色加深或不變[2]。治療方法包括口服及外用藥物、化學(xué)換膚、光電治療、微針等[10]，但療效不穩(wěn)定，易復(fù)發(fā)，是臨床研究工作者一直探索的難題。

氨甲環(huán)酸，是一種人工合成的賴氨酸衍生物，屬于抗纖維蛋白溶解劑[11]，經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療月經(jīng)過(guò)多和預(yù)防出血。另外，氨甲環(huán)酸通過(guò)抑制纖溶酶原-纖溶酶系統(tǒng)干擾黑素細(xì)胞和角化細(xì)胞的相互作用，降低酪氨酸酶的活性，從而抑制黑素細(xì)胞中黑色素的合成，具有治療黃褐斑的功效。氨甲環(huán)酸是目前治療黃褐斑的首選藥物，現(xiàn)已有多種給藥方式：口服給藥[12-13]、注射給藥[14]、局部外用給藥[15]。氨甲環(huán)酸的口服給藥研究廣泛，效果好，盡管其用于黃褐斑的治療劑量明顯低于用于血液學(xué)適應(yīng)證的劑量[16]，但常見的不良反應(yīng)有胃腸道不適、月經(jīng)不規(guī)律[17-18]等。外用氨甲環(huán)酸耐受性好，不良反應(yīng)輕微，偶有使用部位的皮膚紅腫、灼熱感、刺痛感、瘙癢等不適，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。Saleh等[18]比較了微針聯(lián)合外用氨甲環(huán)酸與單獨(dú)微針治療黃褐斑的療效，認(rèn)為微針聯(lián)合外用氨甲環(huán)酸安全、有效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。國(guó)外學(xué)者Kaur等[19]和國(guó)內(nèi)學(xué)者周琳[20]曾有類似報(bào)道。

雖然氨甲環(huán)酸治療黃褐斑療效確切，但停藥后有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[21]，且對(duì)其長(zhǎng)期療效和安全性的研究仍然有限[22]。左旋維C能將深色的氧化型黑色素還原為顏色較淺的還原型黑色素，還能通過(guò)抑制酪氨酸酶的活性從而抑制黑色素生成[23]。此外，左旋維C還有促成膠原蛋白合成、抗氧化、中和自由基、保護(hù)皮膚等功能[24]。國(guó)外不少學(xué)者探討氨甲環(huán)酸和維生素C治療黃褐斑的療效。Menon等[5]選取了30例女性黃褐斑患者進(jìn)行氨甲環(huán)酸微針和維生素C微針治療黃褐斑的自身對(duì)比研究，得出氨甲環(huán)酸和維生素C都是治療黃褐斑有效且安全的方法。這與Yasmina等[11]和Tahoun等[8]的研究一致。但普通維生素C是水溶性維生素，不易被皮膚吸收，易被分解和氧化。油水共溶的左旋維C分子量小，更容易通過(guò)皮脂膜，且穩(wěn)定性更好，是唯一可直接被皮膚吸收的維生素C形式。國(guó)內(nèi)張小芳等[25]認(rèn)為外用左旋維生素C聯(lián)合微針導(dǎo)入氨甲環(huán)酸對(duì)黃褐斑患者進(jìn)行治療，有效率為94.11%，能提高臨床療效。

目前一種新型的用藥方式是將藥物采用射頻導(dǎo)入，通過(guò)電離滲透作用，不僅可以有效增加藥物的透皮吸收，而且高頻電流還可加速局部血液循環(huán)。同時(shí)注氧活膚作用還可加快色素細(xì)胞代謝，促進(jìn)黑素顆粒的快速排出[26]。通過(guò)射頻將藥物導(dǎo)入皮膚深層，促進(jìn)藥物的滲透和吸收，增加局部藥物濃度，治療效果更明顯。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外對(duì)其研究較熱，應(yīng)用前景良好。

黃褐斑皮損的角質(zhì)層鎖水能力下降，皮膚屏障功能受損，故恢復(fù)皮膚屏障功能是治療的基礎(chǔ)。面部TWEL值和皮膚含水量是非侵入性測(cè)定皮膚屏障功能的靈敏指標(biāo)。本研究中，總療程結(jié)束后40例患者獲得較好療效，總有效率為80.00%。且治療后，MASI評(píng)分由（24.25±9.26）分降為（15.15±6.55）分，黑色素含量由18.16±3.78降為12.04±2.29，面部TWEL值減少、皮膚含水量增加，表明左旋維C聯(lián)合TA射頻導(dǎo)入治療黃褐斑能有效改善皮損情況，修復(fù)皮膚屏障功能。TA和左旋維C都可抑制黑色素的生成，射頻導(dǎo)入促進(jìn)藥物的透皮吸收，加快色素細(xì)胞代謝。用射頻導(dǎo)入方式將二者聯(lián)合，起到了更好的治療效果。本研究中，僅有4例患者出現(xiàn)輕微灼熱、刺痛感，并自行緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率為8%，表明其安全性好。

綜上，左旋維C聯(lián)合TA射頻導(dǎo)入治療黃褐斑的療效確切，安全性好，具有臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣使用。本研究不足之處為隨訪時(shí)間較短，尚缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的比較，遠(yuǎn)期效果尚有待觀察，是未來(lái)的研究方向之一。

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[收稿日期]2022-07-18

本文引用格式：王興，曲燕.左旋維C聯(lián)合氨甲環(huán)酸射頻導(dǎo)入治療黃褐斑的臨床研究[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2023，32（5）：22-26.