利奈唑胺葡萄糖注射液藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)的建立及在重癥醫(yī)學(xué)科的應(yīng)用

張正升，周家軍，劉建軍

革蘭陽性球菌是臨床感染中的常見致病菌，2021年的CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測顯示臨床上耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和其他凝固酶陰性葡萄球菌株的檢出率分別為30.0%、80.7%和77.7%，細(xì)菌耐藥形勢嚴(yán)峻［1］。利奈唑胺（linezolid）是惡唑烷酮類抗菌藥物，主要用于治療包括包括甲氧西林耐藥的葡萄球菌屬、腸球菌屬等多藥耐藥的革蘭陽性球菌引起的感染。利奈唑胺作用于細(xì)菌50S 核糖體亞單位，抑制mRNA 與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成［2］。因其作用機(jī)制較為獨特、抗菌活性強(qiáng)大，其注射劑型在臨床上多用于救治危重病人，屬于特殊使用級抗菌藥物。目前耐利奈唑胺的革蘭陽性球菌檢出率較低［1，3-4］，2018 年檢出糞腸球菌的耐藥率為1.9%，2020 年和2021 年已上升至3.3%和3.5%。重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）大多為重癥感染病人，特殊使用級抗菌藥物的應(yīng)用較為頻繁，合肥市第二人民醫(yī)院制訂利奈唑胺葡萄糖注射液的藥物使用評價（drug use evaluation，DUE）標(biāo)準(zhǔn)，并對ICU 應(yīng)用利奈唑胺葡萄糖注射液的出院病例進(jìn)行合理性評價，以期為醫(yī)院特殊使用級抗菌藥物的管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料利用醫(yī)院臨床信息系統(tǒng)（cospital information system，CIS）及臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)（phar?massist，PAAS），調(diào)取合肥市第二人民醫(yī)院2020 年7 月至2021 年12 月從ICU 出院的所有應(yīng)用利奈唑胺葡萄糖注射液的病人資料共96 例，剔除其中14例在使用利奈唑胺葡萄糖注射液期間死亡，且用藥時間少于5 d 的病人資料，共有82 例納入本次研究。

1.2 研究方法

1.2.1藥物評價標(biāo)準(zhǔn)的建立 根據(jù)利奈唑胺葡萄糖注射液的藥品說明書，同時參考《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015 年版）［5］、《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》［6］（2017年）及國內(nèi)相關(guān)研究［7-8］，結(jié)合醫(yī)院實際情況建立利奈唑胺葡萄糖注射液的DUE 標(biāo)準(zhǔn)（見表1），并以此為標(biāo)準(zhǔn)對本院ICU使用利奈唑胺葡萄糖注射液的病例進(jìn)行分析評價。

表1 利奈唑胺葡萄糖注射液DUE標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2統(tǒng)計學(xué)方法 查閱調(diào)查的82例病歷資料，記錄病人的基本情況，根據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐項評價，并對涉及評價表內(nèi)容的數(shù)據(jù)采用EXCEL 2017 及SPASS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計。其中計量資料（病人年齡、住院天數(shù)）符合正態(tài)分布的以±s表示，非正態(tài)分布的以中位數(shù)（第25、75 百分位數(shù)）表示，即M（P25，P75），計數(shù)資料以例（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 病人基本情況82 例病人中男性61 例（74.39%），女性21 例（25.61%）；年齡范圍為23～98歲，年齡（63.68±17.18）歲；住院天數(shù)16.50（8.00，31.00）d。

2.2 管理指標(biāo)情況82 例病人均有醫(yī)院特殊使用級抗菌藥物專家小組成員參與診療，其中有35例有抗感染臨床藥師參與利奈唑胺葡萄糖注射液的使用，病程錄均有記錄。用藥原因有4 例病程錄中記錄不完整，無越級使用的情況。

2.3 使用指征情況

2.3.1感染情況 82 例病人中單純肺部感染的有37 例（45.12%）、肺部感染合并其他感染36 例（43.90%）、皮膚軟組織感染5 例、血流感染4 例，整體主要以肺部感染為主。

2.3.2分離病原菌檢出情況 82 例病人中有40 例（48.78%）在使用利奈唑胺葡萄糖注射液前進(jìn)行了微生物送檢，16 例未檢出病原菌（40.00%），檢出病原菌的有24 例（60.00%）。檢出病原菌的24 例病人共送檢了40 例標(biāo)本，其中檢出17 例革蘭陽性球菌（42.50%），具體為13 例葡萄球菌、3 例腸球菌、1例口腔鏈球菌。共有7 株對苯唑西林耐藥（1 株糞腸球菌、1 株科氏葡萄球菌解脲亞種、1 株小牛葡萄球菌、1 株金黃色葡萄球菌、1 株表皮葡萄球菌、1 株溶血葡萄球菌、1 株頭狀葡萄球菌）。其他標(biāo)本檢出的病原菌均為革蘭陰性菌株（57.50%）。在用藥前送檢微生物檢測的40 例病人中，有臨床藥師會診的有16 例，檢出革蘭陽性菌的有6 例（37.50%），依據(jù)藥敏結(jié)果選藥的有5例（31.25%）；無臨床藥師會診的有24 例，檢出革蘭陽性菌的有7 例（29.17%），依據(jù)藥敏結(jié)果選藥的有4例（16.67%），見表2。82 例病人僅9 例依據(jù)微生物培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選藥，其余73例病人均為經(jīng)驗性用藥（89.02%）。

表2 用藥前進(jìn)行病原學(xué)檢查的40例病人細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏情況

2.4 用藥情況82 例使用利奈唑胺葡萄糖注射液的病人，均以600 毫克/次、2 次/天給藥，符合處方要求，療程為1～19 d，療程小于7 d 的有37 例（45.12%），其中因為病人出院或轉(zhuǎn)院的有16 例，7例病人用藥期間死亡，4 例因發(fā)生藥品不良反應(yīng)而停藥的。1 例病人為單一用藥，其余病人均有聯(lián)合用藥，主要有碳青霉烯類、頭孢菌素類、頭孢菌素+酶抑制劑類、頭霉素類、四環(huán)素類藥物、黏菌素類藥物，其中合用1 種的有73 例，合用2 種的有7 例，合用3種的有1例。見表3。

表3 81例病人聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的情況

2.5 療效與不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.5.1療效 根據(jù)病人出院時感染性疾病的情況分為治愈；疾病癥狀消失，功能完全恢復(fù)。好轉(zhuǎn)；疾病癥狀減輕，功能有所恢復(fù)。未愈；病情無變化或惡化。82 例病人中痊愈10 例（12.20%），好轉(zhuǎn)33 例（40.24%），未愈21 例（25.61%），死亡18 例（21.95%）有效率為52.44%。

2.5.2藥物不良反應(yīng) 在使用利奈唑胺葡萄糖注射液期間用藥療程大于7 d 的病人，每周至少進(jìn)行一次全血細(xì)胞計數(shù)檢查，以監(jiān)測藥物使用過程中是否發(fā)生血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)。82 例病人在使用利奈唑胺期葡萄糖注射液間一共4例病人發(fā)生藥品不良反應(yīng)，經(jīng)上報人及上報單位進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價，評價為“可能”3 例，“很可能”1 例，整體不良反應(yīng)發(fā)生率為4.88%，4例均為血小板減少癥。

3 討論

建立多項指標(biāo)，對臨床用藥合理性進(jìn)行綜合性評價，已經(jīng)廣泛利用于臨床藥學(xué)領(lǐng)域，DUE 在多種特殊使用級抗菌藥物管理中已被應(yīng)用［9-11］，而用于利奈唑胺葡萄糖注射液的報道較少。近些年有利奈唑胺耐藥菌株的相關(guān)報道［12-15］，其中報道以金黃色葡萄球菌及腸球菌為多。CHINET2021 發(fā)布的監(jiān)測結(jié)果顯示糞腸球菌對于利奈唑胺的耐藥率呈逐年升高趨勢，在2021年新修訂的利奈唑胺葡萄糖注射液藥品說明書也警示了耐藥細(xì)菌產(chǎn)生的風(fēng)險。因此建立利奈唑胺葡萄糖注射液的DUE 標(biāo)準(zhǔn)并應(yīng)用到臨床，及時發(fā)現(xiàn)問題并予以改進(jìn)，促進(jìn)其合理使用，是遏制細(xì)菌耐藥的一種重要手段。

3.1 管理指標(biāo)根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)特殊使用級抗菌藥物的管理要求，通過醫(yī)院管理信息系統(tǒng)（hospital in?formation system，HIS）由醫(yī)院醫(yī)務(wù)部門來對特殊使用級抗菌藥物的處方權(quán)限進(jìn)行設(shè)定，能很好地避免了越級開處方的情況發(fā)生。在本次調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)，有抗感染專業(yè)臨床藥師會診的病例占比為42.68%，且臨床藥師僅參與了初始的藥物治療，對于后續(xù)用藥管理跟進(jìn)不足。

3.2 病原學(xué)檢查本次調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)使用利奈唑胺葡萄糖注射液前的微生物送檢率較低（48.78%），原因可能為ICU 醫(yī)師對抗菌藥物使用前需要留取病原學(xué)證據(jù)的認(rèn)識不足。ICU 醫(yī)師喜歡全面覆蓋可能的耐藥致病菌的感染，經(jīng)驗性使用利奈唑胺葡萄糖注射液。另外，使用利奈唑胺葡萄糖注射液前進(jìn)行微生物送檢的病例中，送檢日期多為用藥前1 日或2 日，因為菌檢陽性結(jié)果檢出時間較慢，病人在菌檢結(jié)果發(fā)布前使用了利奈唑胺葡萄糖注射液，同樣也屬于經(jīng)驗性用藥。

用藥前微生物檢測報告顯示：除細(xì)菌培養(yǎng)陰性結(jié)果外，符合利奈唑胺抗菌譜的檢出菌株僅占42.50%，在有臨床藥師會診的病人陽性菌檢出率及依據(jù)藥敏結(jié)果選藥的比率均高于無臨床藥師會診的病人。在檢出革蘭陰性菌的14例病例中，考慮定植菌2 例，停用利奈唑胺葡萄糖注射液的僅2 例，大多病例在聯(lián)合用藥對抗革蘭陰性菌的同時繼續(xù)使用利奈唑胺葡萄糖注射液，進(jìn)行革蘭陽性致病菌經(jīng)驗性給藥。感染性疾病的藥物治療要從病人的感染部位、影像學(xué)資料等多因素綜合考慮，同時也可能發(fā)生標(biāo)本被污染或者假陰性結(jié)果，因此經(jīng)驗性抗感染治療也具有一定的臨床意義，在沒有確診或高度懷疑的證據(jù)時，使用利奈唑胺葡萄糖注射液會有增加產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性的風(fēng)險。

3.3 用藥情況82 例病人中僅1 例單獨使用了利奈唑胺葡萄糖注射液，其余81 例病人均有聯(lián)合用藥，主要是對抗革蘭陰性菌，聯(lián)合用藥均符合用藥指征，但在病程中明確革蘭陰性菌感染的病人中，僅有4 例停用利奈唑胺葡萄糖注射液，其余病人的利奈唑胺葡萄糖注射液仍作為革蘭陽性菌的經(jīng)驗性使用。82例病人中使用療程不足有37例，其中由于病情變化、放棄治療等原因要求轉(zhuǎn)院或出院而停止利奈唑胺葡萄糖注射液的使用有16例（43.24%），是療程不足的主要原因，這可能與ICU 病人的特殊性有關(guān)，建議醫(yī)師應(yīng)保證足療程使用藥物。

3.4 藥物不良反應(yīng)利奈唑胺常見的藥物不良反應(yīng)有骨髓抑制、腹瀉、結(jié)腸炎、低血糖等，有報道顯示利奈唑胺近年發(fā)生率最高的為血液系統(tǒng)不良反應(yīng)［16-17］。有研究表明ICU 患者及重癥肺部感染患者在使用利奈唑胺過程中，用藥時間是發(fā)生血小板減少癥的獨立危險因素［18-19］，因此對使用利奈唑胺葡萄糖注射液的病人應(yīng)每周進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)的檢查。在本次研究中發(fā)現(xiàn)，在利奈唑胺葡萄糖注射液的療程內(nèi)，病人均按期進(jìn)行了實驗室檢查監(jiān)測，并經(jīng)關(guān)聯(lián)性評價上報了4 例血小板減少癥，均予以停藥處理。

綜上，通過利用DUE 標(biāo)準(zhǔn)對ICU 病人使用利奈唑胺葡萄糖注射液進(jìn)行評價后發(fā)現(xiàn)本院ICU病人利奈唑胺葡萄糖注射液的使用存在一些問題，主要是經(jīng)驗性用藥過多；首次用藥參照病原學(xué)檢查結(jié)果的比例較低；使用療程不足。建議科室提高用藥前的微生物培養(yǎng)標(biāo)本送檢率，重視用藥過程中的細(xì)菌培養(yǎng)陽性結(jié)果的利用，減少經(jīng)驗性用藥。