毛發(fā)-肝-腸綜合征Ⅰ型1例

唐艷雅，羅笑容，楊京華，2c

毛發(fā)-肝-腸綜合征（tricho-hepatoenteric syn?drome，THES），是一種罕見(jiàn)的常染色體連鎖的隱性遺傳病，發(fā)病率低，不同國(guó)家之間發(fā)病率存在差異［1-2］。根據(jù)突變的基因類型，可分為由TTC37 突變引起的毛發(fā)-肝-腸綜合征Ⅰ型（THESⅠ型）以及SKIV2L 引起的毛發(fā)-肝-腸綜合征Ⅱ型（THESⅡ型），且THESⅠ型發(fā)病率更高，約占現(xiàn)有病例總數(shù)的2/3［3］?，F(xiàn)將1例THESⅠ型病兒臨床資料報(bào)告如下。

1 病例資料

1.1 一般情況男，3.5 月齡，因“喂養(yǎng)困難3 月余，反復(fù)腹瀉2 月余”于2021 年11 月29 日入住廣東省中醫(yī)院。

病兒母親懷孕2次，分娩1次，第1胎為死胎，本例病兒38+1周剖宮產(chǎn)，出生時(shí)體質(zhì)量2 190 g（

1.2 外院診療史8 月3 日病兒出生后20 min 因反復(fù)低血糖、氣促及喂養(yǎng)困難入住當(dāng)?shù)匦律鷥嚎疲陂g出現(xiàn)病理性黃疸。腦電圖提示為輕度異常新生兒腦電圖；胰島素二項(xiàng)、眼底篩查、泌尿系、肝膽胰脾彩超未見(jiàn)異常。考慮“肺炎”“膽汁淤積綜合征”“敗血癥”等，予無(wú)創(chuàng)輔助通氣及藍(lán)光照射后，病兒肺部炎癥吸收，但黃疸不退，癥狀好轉(zhuǎn)出院。9 月9日病兒因“發(fā)熱3 d”再次于當(dāng)?shù)刈≡褐委?，期間間斷出現(xiàn)白陶土樣大便，考慮“肺炎”“敗血癥”“甲狀腺功能低下”“膽汁淤積性肝炎”等，予頭孢曲松鈉靜滴控制感染效果不佳，間斷發(fā)熱，白細(xì)胞漸進(jìn)性升高，行骨髓穿刺、腰椎穿刺未見(jiàn)異常，予左甲狀腺素鈉口服改善甲狀腺功能。尿GCMS 分析：尿中見(jiàn)大量4-羥基苯乙酸及少量4-羥基苯乳酸，可能存在肝功能損傷、新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（NICCD）；血?；鈮A，提示肉堿缺乏，多種?；鈮A含量略高，但未見(jiàn)特征性脂肪酸代謝障礙譜；血氨基酸分析提示多種氨基酸含量偏低。心臟彩超提示有卵圓孔未閉或小房缺（5 mm×3 mm）；甲狀腺、肝膽、膽囊和膽道收縮功能彩超未見(jiàn)異常；上腹部MRI 及MRCP 肝臟體積增大，格林森鞘（Glission）水腫。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予護(hù)肝利膽治療后，黃疸不退，出現(xiàn)臍疝。病兒遂于9月22 日轉(zhuǎn)往上級(jí)醫(yī)院繼續(xù)治療，期間仍咳嗽，間斷發(fā)熱，肺部炎癥持續(xù)，出現(xiàn)泌尿道感染，白細(xì)胞總數(shù)及炎癥指標(biāo)升高，但黃疸漸退。外院考慮“肺炎”“敗血癥”“甲狀腺功能低下”“泌尿系感染”“膽汁淤積性肝炎”“先天性心臟缺損”及“鰓裂瘺”等，先后予頭孢曲松鈉、頭孢哌酮鈉他唑巴坦納、亞胺培南西司他丁鈉、阿奇霉素、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺等控制感染效果不佳，病兒仍有發(fā)熱，炎癥指標(biāo)偏高。約1.5月齡時(shí)，病兒開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)腹瀉，為黃綠色水樣便伴少許黏液、渣少，無(wú)血絲，4~10 次/日，予蒙脫石止瀉，益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群及改用氨基酸奶粉均未見(jiàn)改善。后予腸外營(yíng)養(yǎng)，腸道休息后，腹瀉頻次稍減少。遂完善全外顯子組測(cè)序提示：TTC37 上兩個(gè)變異位點(diǎn)c.3507T>G（p.Tyr1169Ter）來(lái)自母親；c.3464_3465delA（p.Lys1155ArgfsTer3）來(lái)自父親。此外，病兒住院期間反復(fù)出現(xiàn)白蛋白、血紅蛋白及免疫球蛋白降低，需多次靜脈補(bǔ)充維持。

1.3 本院診療史外院治療效果不滿意，病兒家長(zhǎng)為求進(jìn)一步中西醫(yī)結(jié)合治療，遂于11 月29 日入住我院。入院時(shí)身長(zhǎng)50 cm（

入院完善相關(guān)輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞19.62×109/L，血紅蛋白92 g/L；生化檢查提示白蛋白、多項(xiàng)電解質(zhì)降低；甲功五項(xiàng)：促甲狀腺激素6.972 mIU/L；淋巴細(xì)胞亞群：CD4 和CD8 計(jì)數(shù)正常，CD4+/CD8+3.40，NK細(xì)胞14.88%；免疫六項(xiàng)未見(jiàn)明顯異常；致畸六項(xiàng)：巨細(xì)胞病毒IgG（CMV-IgG） 513.2 AU/mL，巨細(xì)胞病毒-DNA（CMV-DNA）陰性；鐵蛋白1 600.83μg/L；凝血功能：D-二聚體2.59 mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物7.44 mg/L；多次復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，經(jīng)治療后恢復(fù)正常；腹部平片提示腹腔腸管積氣擴(kuò)張；糞便乳糖不耐受、呼吸道三項(xiàng)、腺病毒、合胞病毒檢測(cè)陰性；胸部平片考慮肺炎；顯微鏡下見(jiàn)毛發(fā)脆性結(jié)節(jié)和斷裂。甲狀腺、泌尿系復(fù)查未見(jiàn)異常。

中醫(yī)方面：四診合參，辨病屬中醫(yī)“泄瀉-久瀉”“疳證-干疳”，辨證屬“氣陰虧虛”。治療上以“扶正固本”為治療法則，標(biāo)本兼顧，擬“補(bǔ)脾益胃，益氣養(yǎng)陰”為法。予沙參麥冬湯加減（北沙參9 g，麥冬3 g，白扁豆10 g，茯苓8 g，甘草5 g，白術(shù)5 g，葛根8 g，濃煎至50 mL，每次5 mL，3 次/日，余量棄服）；后期病兒出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，考慮“氣津兩傷”，以“清熱養(yǎng)陰，益氣生津”為法，予竹葉石膏湯加減（石膏15 g，山藥10 g，麥冬5 g，甘草5 g，法半夏3 g，人參1.5 g，服法同前）；外用中藥熱罨包（大黃20 g，甘草30 g，大腹皮30 g，厚樸30 g打成粉狀）熱敷腹部行氣除脹。西醫(yī)方面：本例病兒具有典型的毛發(fā)-肝-腸綜合征表現(xiàn)，結(jié)合基因檢測(cè)，確診為毛發(fā)-肝-腸綜合征Ⅰ型。治療上予營(yíng)養(yǎng)支持，控制感染及免疫支持等對(duì)癥治療。營(yíng)養(yǎng)支持方面，腸內(nèi)、腸外營(yíng)養(yǎng)根據(jù)病兒生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)整：熱量250 kcal，蛋白質(zhì)9 g。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)予氨基酸奶粉鼻飼按10~15 mL/h 泵入，視胃腸耐受情況逐漸增加（濃度按每1 平勺，加入30 mL 溫開(kāi)水沖調(diào)）。腸外營(yíng)養(yǎng)予配置“小三升袋”，配方如下：（1）10%葡萄糖注射液63 mL，50%葡萄糖注射液15 mL，10%氯化鈉溶液2.7 mL，10%氯化鉀溶液2.3 mL；（2）小兒復(fù)方氨基酸注射液（19AA-Ⅰ）37 mL；（3）20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳19 mL，水溶性維生素半支，脂溶性維生素1/3 支。同時(shí)，該病兒肝功能檢查結(jié)果異常，需根據(jù)膽紅素情況調(diào)整脂肪乳用量，并且結(jié)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)供給情況調(diào)整腸外營(yíng)養(yǎng)方案。

2 結(jié)果

經(jīng)過(guò)治療，該病兒腹瀉、腹脹減輕，表現(xiàn)為間斷性腹瀉，大便稀爛，偶成糊狀，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充日漸增加，腸外營(yíng)養(yǎng)的攝入量逐步減少，感染控制，全身皮膚及鞏膜無(wú)黃染，無(wú)咳嗽，體質(zhì)量略有增長(zhǎng)，家長(zhǎng)要求出院。

3 討論

3.1 中醫(yī)方面本例病兒大便稀爛，次數(shù)增多，精神萎靡，形體消瘦，生長(zhǎng)發(fā)育落后，面色無(wú)華，毛發(fā)干枯，喂養(yǎng)困難，腹脹，符合中醫(yī)“泄瀉-久瀉”“疳證-干疳”診斷。因病兒先天稟賦異常，脾胃虛弱，大病期間使用攻伐之品，損陰耗陽(yáng)，攝入無(wú)源，氣血津液虧虛所致。脾開(kāi)竅于口，足太陰脾經(jīng)“連舌本，散舌下”，故食欲能反映脾胃的運(yùn)化功能；脾胃運(yùn)化不及則納差、喂養(yǎng)困難。脾主運(yùn)化，胃主受納。運(yùn)者，運(yùn)動(dòng)、轉(zhuǎn)動(dòng)，指推動(dòng)、傳輸飲食精微至五臟六腑和四肢百骸?；?，分為化物、化濕，一方面指對(duì)水谷精微的消化、吸收；另一方面，順應(yīng)脾的生理特性，化濕燥土。水谷入胃，于胃受納腐熟后，脾陰滋養(yǎng)，脾陽(yáng)溫運(yùn)磨化，糟粕下傳，化為二便，精微上奉而化成精、氣、血、津液。李東垣提出“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，充分肯定了脾胃的重要性。因此脾胃乃后天之本，人體生命活動(dòng)的原動(dòng)力，維持人體生生不息之性命。小兒處于生長(zhǎng)發(fā)育、發(fā)育迅速的蓬勃階段，而病兒先天不足及脆弱的脾胃功能阻礙了水谷精微的傳化吸收，兩方面形成鮮明的矛盾。先天稟賦異常，脾氣不化，升清降濁失司，水濕下注于腸而致泄瀉。泄瀉日久，耗傷人體氣陰，愈發(fā)加重其虛。脾胃衰敗，攝入不足，瀉下過(guò)度，以致津液干涸，氣陰不足、氣津兩傷之虛證、重癥。故病兒見(jiàn)故形體羸瘦、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、毛發(fā)卷曲稀疏、腹脹、貧血、臍疝等表現(xiàn)。脾胃之氣，又稱為“中氣”，居中焦，主灌溉四旁。脾氣虧虛，無(wú)以灌溉四旁，打破脾升胃降之循環(huán)，則氣機(jī)不暢，諸臟失養(yǎng)，因此在脾胃病的基礎(chǔ)上兼有其他臟腑的兼癥?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有云：“脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”。脾胃上可接心肺，下可入肝腎。脾病及肺，土不生金，肺氣受損，邪從肺衛(wèi)而入，故見(jiàn)發(fā)熱、咳嗽；肺為水上之源，肺氣不足，津液輸布障礙，故見(jiàn)全身皮膚干燥不榮。脾病及肝，土不載木，肝失疏泄，膽汁外溢而發(fā)為黃疸。舌質(zhì)嫩紅，少苔，此乃脾胃陰液耗傷，津液不能上承所致。

3.2 西醫(yī)方面對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)主要以個(gè)案報(bào)道為主，目前我國(guó)已報(bào)道5 例［4-8］。目前該疾病的發(fā)病機(jī)制尚未明確。有研究表明SKIV2L 和TTC37 基因的蛋白質(zhì)分別與酵母系統(tǒng)的Ski2 和Ski3 同源，他們可與兩個(gè)Ski8 副本一起，形成超級(jí)殺手（Ski）復(fù)合物，作為胞質(zhì)外泌體的輔助因子，負(fù)責(zé)異常mRNA的降解，同時(shí)該復(fù)合物可能是宿主自身免疫的目標(biāo)。這表明Ski 復(fù)合物功能或結(jié)構(gòu)的缺陷是導(dǎo)致主要臨床特征的關(guān)鍵機(jī)制［9-10］。Ohnuma等［11］在果蠅中破壞其TTC37 的唯一同源物Ski3，突變的果蠅在蛹期純合致死。但通過(guò)野生型Ski3 或人型TTC37 的轉(zhuǎn)基因表達(dá)，部分幼蟲(chóng)就可以繼續(xù)存活。突變幼蟲(chóng)表現(xiàn)出生長(zhǎng)遲緩、心律失常、三酰甘油升高、糖酵解代謝、三羧酸循環(huán)異常及線粒體膜電位和呼吸鏈復(fù)合物活性顯著降低。因此THES 發(fā)病的基礎(chǔ)可能與Ski缺乏導(dǎo)致線粒體功能障礙相關(guān)。

該綜合征通常起病于嬰幼兒期，男女發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于THES 主要依靠基因檢測(cè)確診，臨床診斷尚無(wú)“金標(biāo)準(zhǔn)”，具有以下臨床特征：頑固性腹瀉、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、毛發(fā)畸形、面部畸形、免疫缺陷、肝臟損害、皮膚異常、先天性心臟缺陷、血小板異常等。在肝臟損傷、宮內(nèi)發(fā)育遲緩及免疫異常方面，SKIV2L突變的病人似乎比那些TTC37突變的病人受到的影響更嚴(yán)重［3］。因目前全球報(bào)道的病例僅有一百余例，該結(jié)論可靠性有待商榷。除此之外，兩種基因突變的分型在臨床表型上無(wú)明顯差異。迄今為止尚未明確表型與基因型的相關(guān)性。在攜帶相同突變的病人中，每個(gè)病人的表型嚴(yán)重程度可能會(huì)有所不同。該病預(yù)后大多不良，可因敗血癥、癲癇、感染、麻疹等原因等死亡［1，12-13］。目前，由于死亡過(guò)早，大多數(shù)病例缺乏長(zhǎng)期隨訪以獲取臨床干預(yù)的預(yù)后。

本病最突出、最影響生存質(zhì)量、最常見(jiàn)的癥狀為頑固性腹瀉。該癥狀往往是在出生后幾天到幾個(gè)月后出現(xiàn)，平均年齡為28.6 d，中位數(shù)為14 d，程度輕重不一［1］。在嬰幼兒期大多數(shù)病人需要額外的腸外營(yíng)養(yǎng)，部分病人在予腸外營(yíng)養(yǎng)過(guò)渡后可以進(jìn)行全腸道喂養(yǎng)，少數(shù)病人從不需要腸外營(yíng)養(yǎng)［1，3，14］。過(guò)去認(rèn)為慢性腹瀉可出現(xiàn)在所有病例中，是導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育落后的主要原因。隨著臨床了解的深入，越來(lái)越多的病例報(bào)道挑戰(zhàn)了這一概念：頑固性腹瀉不是診斷該病的必備臨床特征，在無(wú)腹瀉的前提下仍存在喂養(yǎng)困難，發(fā)育生長(zhǎng)落后，并且予生長(zhǎng)激素治療效果不佳［15-16］。無(wú)充足的臨床證據(jù)表明某些使用特定的奶粉、食物或規(guī)避某些食物可以減輕腹瀉程度。THES 在腸道病理學(xué)上表現(xiàn)是多種多樣的，十二指腸病理活檢顯示正?；蜉p度至重度絨毛萎縮，無(wú)特異性改變，部分病例可表現(xiàn)為不同程度的非特異性結(jié)腸炎或胃炎；在腸道臨床表現(xiàn)方面，本病與極早發(fā)炎癥性腸病相類似，有或無(wú)血性腹瀉，但無(wú)一般活動(dòng)性炎癥和潰瘍等典型炎癥性腸病表現(xiàn)，且常規(guī)的炎癥性腸病治療方案對(duì)該病病兒療效不佳［17-18］。本例病兒最早在1.5 月齡時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重、持續(xù)的腹瀉，予營(yíng)養(yǎng)支持、服用中藥及中藥熱罨包外用后腹脹、腹瀉情況較前改善。此外，值得注意的是，在給予充足腸內(nèi)、外營(yíng)養(yǎng)支持的情況下，該病兒仍有反復(fù)出現(xiàn)的低血糖。

其次第二大特征是外觀異常：包括毛發(fā)畸形和面部畸形。頭發(fā)往往見(jiàn)稀疏如羊毛狀，色淺，容易脫落，顯微鏡及電鏡下可伴有毛發(fā)脆性結(jié)節(jié)和斷裂；也有部分病人雖有頭發(fā)改觀改變，但顯微鏡下未見(jiàn)異常［15］。頭發(fā)出生時(shí)可表現(xiàn)正常，隨后顏色變淺、變細(xì)及卷曲，出現(xiàn)毛發(fā)的典型改變［19］。面部畸形表現(xiàn)各異，主要表現(xiàn)為寬大的額頭、平鼻梁和眼距過(guò)寬等，少數(shù)伴有低位耳、大嘴巴，且隨著年齡的增長(zhǎng)，面部的異常特征會(huì)更明顯［1，3］。宮內(nèi)發(fā)育遲緩也是一個(gè)常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率僅次于頑固性腹瀉和外觀畸形［3］。大部分病兒屬低胎齡兒，出生后即使給予最佳的營(yíng)養(yǎng)方案，三分之二病兒的身高仍低于P3［20］。肝臟可正常，或癥狀較輕者表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、肝臟體積增大；嚴(yán)重者可見(jiàn)肝纖維化，甚至肝硬化［1，3，14，21］。本例病兒伴有新生兒黃疸，肝臟體積增大，轉(zhuǎn)氨酶治療后下降，黃疸消退。這似乎提示著肝臟的損傷是可修復(fù)的［7］。免疫缺陷的臨床報(bào)告也各不相同，未發(fā)現(xiàn)明顯的臨床特征，主要包括對(duì)疫苗免疫無(wú)反應(yīng)或?qū)?xì)菌、病毒感染的易感性等。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)超過(guò)一半病人免疫球蛋白水平降低（一過(guò)性或持續(xù)性）、單克隆高IgA、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、抗體產(chǎn)生缺陷等。此外，盡管免疫球蛋白水平可正常，病人抗體反應(yīng)仍存在缺陷［3，13，15-16，22］。目前對(duì)該病的主流治療方案之一是補(bǔ)充免疫球蛋白，部分病人可從中獲益（腹瀉減輕或感染頻次降低）［17］。本例病兒免疫學(xué)檢查未見(jiàn)明顯異常，多次予靜脈補(bǔ)充免疫球蛋白后仍有頻繁的感染（肺部、泌尿系）。

相對(duì)較少的異常體征是皮膚異常、血小板異常與心臟缺陷。皮膚異常主要表現(xiàn)為下肢和骨盆的牛奶咖啡斑［19，21］，或者出現(xiàn)皮膚干燥癥等［3］。本例病兒入院時(shí)見(jiàn)皮膚干燥，經(jīng)治療后皮膚干燥情況明顯改善，考慮該癥狀與病兒營(yíng)養(yǎng)不良、脫水相關(guān)。血小板方面，現(xiàn)有病例資料對(duì)此特征無(wú)詳細(xì)記錄，主要表現(xiàn)在血小板形態(tài)異常［3］。約1/3 的病人出現(xiàn)先天性心臟缺陷，可表現(xiàn)為主動(dòng)脈竇擴(kuò)張、心包積液等。常見(jiàn)的是心房或室間隔缺損，有自行閉合的可能［3，15，23］。本例病兒存在較輕的先天性心臟缺陷，血小板形態(tài)、大小、數(shù)量均無(wú)異常。部分病人可存在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，但由于病兒往往死亡過(guò)早或隨訪不足，所以神經(jīng)系統(tǒng)方面的異常未能得到充足評(píng)估。

病人有家庭聚集現(xiàn)象，先證者的兄弟姐妹往往可能為該病病人［21］。本例病兒父母都是該突變基因的攜帶者，母親的第一胎為死胎，不排除此胎兒也是本病病人。此外，該病兒甲狀腺功能減退需予左甲狀腺素鈉口服補(bǔ)充，頸前區(qū)存在鰓裂漏，這兩方面的問(wèn)題在既往病例報(bào)道中較少見(jiàn)。在已知的病例中有3 例出現(xiàn)甲狀腺功能減退，其中1 例為一過(guò)性甲狀腺功能減退［20］。該綜合征臨床癥狀輕重不一，病情較輕者雖有持續(xù)性腹瀉并依賴腸外營(yíng)養(yǎng)，頭發(fā)輕微異常及轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，但無(wú)發(fā)育遲緩和免疫缺陷、心臟、皮膚和血小板等異常［24］，或無(wú)頑固性腹瀉的表現(xiàn)，增加臨床上診斷難度。因?yàn)橹挥斜容^嚴(yán)重的癥狀才會(huì)在專家處就診并完善相關(guān)基因檢測(cè)，且并不是所有的THES 特征從出生起就明顯，癥狀不典型者存在漏診或延誤確診的可能。因此該病的患病率可能被低估。由于該綜合征的罕見(jiàn)，目前還沒(méi)有總結(jié)出有效的循證治療方法，當(dāng)前的治療方案以對(duì)癥治療為主，管理的重點(diǎn)是在營(yíng)養(yǎng)不良和免疫缺陷上［20］。抗生素、類固醇、免疫抑制劑和造血干細(xì)胞移植由于沒(méi)有足夠的循證證據(jù)，不推薦作為主要治療方法［17］。

我們當(dāng)前對(duì)THES 的臨床認(rèn)識(shí)主要來(lái)源于病例報(bào)道，病變集中在消化道、心臟、生長(zhǎng)發(fā)育、外觀及免疫缺陷上，很少有累及腎臟、脾臟等其他臟器的報(bào)道，期待今后能有更多的臨床數(shù)據(jù)以發(fā)現(xiàn)、總結(jié)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時(shí)，發(fā)揮中醫(yī)中藥的特色，辨病與辨證相結(jié)合，“急則治其標(biāo)，緩則治其本”，標(biāo)本兼顧，提高病兒生存質(zhì)量，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育。本例病兒經(jīng)過(guò)治療后，出院時(shí)一般情況尚可，臨床癥狀改善。因此，早期腸外營(yíng)養(yǎng)是治療THES 的關(guān)鍵，結(jié)合中醫(yī)藥“扶正固本”可以為本病探索新的治療方法。