早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變141例自然退行與進(jìn)展的影響因素分析

張新靜，徐艷，楊倩倩，王軍

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變是一種病理增生性視網(wǎng)膜血管病變，主要發(fā)生在早產(chǎn)兒和低出生體質(zhì)量兒，仍是世界范圍內(nèi)兒童視力下降及失明的主要原因［1］。一項(xiàng)多中心新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）的發(fā)病率的橫斷面調(diào)查中，2015—2018 年25 個(gè)不同地區(qū)的ROP 的發(fā)病率在3.0%~32.2%，整體的發(fā)病率為16.4%［2］，且隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和護(hù)理水平的提升，早產(chǎn)兒尤其極低出生體質(zhì)量兒（VLBW）和超不成熟兒（EPI）的存活率顯著提高，我國ROP 發(fā)病率及檢出率近年來有增長趨勢［3］。大部分的眼底病變會(huì)出現(xiàn)自然退行［4］，即病變基本消退或部分消退，達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，少部分逐漸進(jìn)展，合理有效的篩查和及時(shí)的干預(yù)能有效改善病兒的預(yù)后，目前國內(nèi)對(duì)于ROP 退行及進(jìn)展相關(guān)因素研究較少，尚有爭議，因此，統(tǒng)計(jì)分析影響ROP 退行與進(jìn)展的相關(guān)因素，以期對(duì)ROP 病兒的臨床管理有一定的理論支持，加強(qiáng)對(duì)疾病發(fā)展的預(yù)測，促進(jìn)篩查標(biāo)準(zhǔn)及隨訪流程的改善。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018 年9 月至2021 年4 月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治進(jìn)行眼底篩查的早產(chǎn)兒共472例，最終納入本次回顧性分析研究的共141例早產(chǎn)兒資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①生后24 h 內(nèi)入住NICU；②完成眼底篩查并確診存在ROP 眼底病變；③臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重先天性視網(wǎng)膜或眼底出血性疾病；②篩查未完成自動(dòng)出院、放棄治療或死亡導(dǎo)致臨床資料缺失。本研究獲徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)XYFY202-KL283-01）。所有進(jìn)行眼底篩查的早產(chǎn)兒監(jiān)護(hù)人均已被告知篩查相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及注意事項(xiàng)，并簽署書面知情同意書。

1.2 方法及分組方法：本次研究中所有受檢的早產(chǎn)兒篩查時(shí)間及隨訪流程及干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南（2014 年）》［5］，檢查前2 h禁食，30 min 至1 h 進(jìn)行散瞳，予以復(fù)方托吡卡胺滴眼液，間隔5～10 min滴一次，連續(xù)滴3次，檢查前鹽酸奧布卡因滴眼液進(jìn)行表面麻醉。由經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師采用新生兒開瞼器、眼底鏡進(jìn)行檢查，應(yīng)用廣域小兒眼底成像系統(tǒng)（RetcamⅢ）采集及保存圖像。所有早產(chǎn)兒ROP篩查及門診檢查均由同一醫(yī)師進(jìn)行，過程中有新生兒科醫(yī)師進(jìn)行協(xié)助，觀察受檢者生命體征，確保安全。記錄每位受檢新生兒在受檢過程中最嚴(yán)重ROP，雙側(cè)病變則記錄嚴(yán)重側(cè)結(jié)果。

分組：根據(jù)《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南（修訂版）》［6］診斷ROP分期，分為退行組（107例）：視網(wǎng)膜血管化存在（鼻側(cè)已達(dá)鋸齒緣）；3 區(qū)1期、2 期病變；閾值前期病變Ⅱ型無進(jìn)展。進(jìn)展組（34 例）：閾值前期病變Ⅱ型有進(jìn)展；閾值前期病變Ⅰ型及閾值期病變。

1.3 臨床資料及觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)141 例入組病兒的基本臨床資料，包括病兒信息：性別、胎齡、出生體質(zhì)量（BW）、1 min Apgar 評(píng)分、5 min Apgar 評(píng)分、分娩方式；母親信息：年齡、是否合并高血壓、糖尿病、圍生期感染、產(chǎn)前激素、胎膜早破；合并癥及用氧資料：有創(chuàng)通氣時(shí)長、無創(chuàng)通氣時(shí)長、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、類固醇治療、肺炎、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）、敗血癥、輸血、貧血、新生兒高膽紅素血癥、新生兒高膽紅素血癥、消化道出血、喂養(yǎng)不耐受。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)均使用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用±s，符合正態(tài)分布資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料的計(jì)量資料采用中位數(shù)（第25、75百分位數(shù)）表示，即M（P25，P75），采用非參數(shù)檢驗(yàn)法；計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，若出現(xiàn)理論頻數(shù)<5或總頻數(shù)<40則采用Fisher確切概率法。二元logistics回歸分析篩選ROP進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雙側(cè)P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 陽性檢出率2018 年9 月至2021 年4 月在徐醫(yī)附院附院受檢的共472 例，篩查陽性141 例，檢出陽性率29.8%，其中進(jìn)展至重癥需治療干預(yù)的占24.1%。

2.2 退行組及進(jìn)展組一般資料及母體資料比較兩組間一般資料單因素分析，ROP 進(jìn)展組胎齡及BW 較退行組低（且均P<0.05），而性別、1 min Apgar評(píng)分、5 min Apgar 評(píng)分及母體因素，包括糖尿病、高血壓、產(chǎn)前激素、胎膜早破、分娩方式，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變141例一般資料及母體情況分析

2.3 退行組及進(jìn)展組住院期間相關(guān)合并癥比較根據(jù)兩組相關(guān)疾病的單因素統(tǒng)計(jì)分析，ROP 進(jìn)展組的BPD 檢出率顯著較高（P<0.001），敗血癥、肺炎、貧血占比高于退行組（均為P<0.05）），PDA、消化道出血、喂養(yǎng)不耐受、新生兒紅細(xì)胞增多癥及新生兒高膽紅素血癥兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變141例相關(guān)疾病分析/例（%）

2.4 退行組及進(jìn)展組住院期間治療措施比較兩組間住院過程中相關(guān)的治療措施中，ROP 退行組與進(jìn)展組無創(chuàng)通氣時(shí)間>7 d 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且進(jìn)展組輸血占比較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），類固醇應(yīng)用及有創(chuàng)通氣時(shí)長差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變141例院內(nèi)治療分析

2.5 行組及進(jìn)展組多因素logistics回歸分析以是否進(jìn)展至重癥ROP為因變量Y，賦值“否”=0，“是”=1單因素分析P<0.001 的因素作為自變量賦值，胎齡、出生體質(zhì)量、BPD、分娩方式、敗血癥、輸血、肺炎、貧血、喂養(yǎng)不耐受、1 min Apgar 評(píng)分、無創(chuàng)通氣時(shí)間，變量依次為X1-X11，X1、X2、X10、X11為連續(xù)型變量，X3-X9，賦值“無”=0，“有”=1，進(jìn)行逐步回歸分析，回歸結(jié)果，胎齡（β=-0.32，P=0.004，OR<1）是ROP 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 多因素logistics回歸分析

3 討論

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜眼病是導(dǎo)致嬰幼兒視力損害常見疾病之一，嚴(yán)重的視力下降甚至失明給病兒的生存質(zhì)量重大影響，給家庭及社會(huì)帶來負(fù)擔(dān)，并且近年來，國內(nèi)外研究表示ROP 及需干預(yù)治療的發(fā)生率未見明顯下降，反而有上升趨勢［7-10］。本研究中ROP篩查的檢出率為29.8%，其中需要干預(yù)治療占24.1%，多中心及不同地區(qū)篩查研究的檢出率為在3%~33%［2，9-11］，本研究中ROP 的檢出率仍在我國的報(bào)道的范圍內(nèi)，但相對(duì)于大部分地區(qū)偏高，考慮可能與各地間篩查對(duì)象的范圍不同及是否具有ROP篩查能力及資質(zhì)不同有關(guān)，導(dǎo)致部分早產(chǎn)兒漏篩或失訪，所以，無法進(jìn)行整體的對(duì)比，但可見，目前對(duì)新生兒科醫(yī)生對(duì)于ROP 的篩查和診療工作是NICU中重要內(nèi)容，必須加強(qiáng)重視。

現(xiàn)階段早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜眼病的機(jī)制有很多學(xué)說，但尚不明確，結(jié)合本研究結(jié)果，對(duì)其發(fā)生后退行及進(jìn)展的影響因素做如下分析。

本研究的胎齡是ROP 進(jìn)展至需干預(yù)治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），退行組胎齡均值明顯小于進(jìn)展組，出生胎齡越小，其視網(wǎng)膜的成熟度越低，視網(wǎng)膜血管未發(fā)育的面積越大，生后宮內(nèi)外環(huán)境因素差異越大，這可能是導(dǎo)致胎齡越小，ROP 發(fā)生率越高的主要原因。國內(nèi)外相關(guān)研究也表明胎齡可能是ROP 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12-13］，但在相關(guān)研究中報(bào)道BW 是ROP 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而本研究中BW 未納入，可能當(dāng)早產(chǎn)兒胎齡與出生體質(zhì)量相符，低出生體質(zhì)量可能僅是低胎齡的表現(xiàn)，而不是獨(dú)立的影響因素有關(guān)。馬俊苓等［14］在EPI的ROP危險(xiǎn)因素分析中研究結(jié)果中，BW 也未納入。但目前進(jìn)一步的研究表明，出生后體質(zhì)量增長速率可能是ROP的退行與進(jìn)展的預(yù)測因素［15］。

國內(nèi)外的研究中，除出生體質(zhì)量、胎齡外，吸氧或機(jī)械通氣也是較多研究中重要的危險(xiǎn)因素［16］，長時(shí)間的通氣表明早產(chǎn)兒長期處于血氧濃度在通氣濃度與缺氧之間劇烈變化，促進(jìn)ROP 病變的持續(xù)發(fā)展，國外有研究也提出持續(xù)的正壓通氣是ROP 遲發(fā)性退行的危險(xiǎn)因素［17］。但在本次研究中機(jī)械通氣未納入，考慮可能通氣時(shí)間較長的早產(chǎn)兒，小胎齡、低BW，且多合并感染、肺炎、貧血等影響機(jī)體組織相對(duì)缺氧，同時(shí)也是影響通氣時(shí)間延長。但在浙江的一項(xiàng)通過嚴(yán)格控制用氧的ROP 發(fā)病因素的研究中，需干預(yù)治療的VLBW發(fā)生率下降［17］。

本研究中合并BPD、輸血、貧血、肺炎、新生兒敗血癥也有干預(yù)組ROP 的發(fā)生有密切關(guān)系，考慮這些因素間相互影響，相互促進(jìn)，并不是單獨(dú)的作用。如BPD 的治療策略上，與長時(shí)間的呼吸支持、脈氧波動(dòng)、呼吸暫停等有關(guān)。在Lust 等［18］和Hengartner等［19］發(fā)現(xiàn)，ROP 的進(jìn)展與早期輸血或輸血次數(shù)相關(guān)。但考慮輸血與ROP 的發(fā)生都是早產(chǎn)兒的并發(fā)癥，又與發(fā)育狀態(tài)有關(guān)以及感染等有關(guān)，進(jìn)一步的研究中，需對(duì)輸血次數(shù)、用量、輸血的具體時(shí)間進(jìn)行詳細(xì)的分析。

本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，具有一定局限性，但旨在為臨床ROP 病兒的臨床管理提供相關(guān)的臨床依據(jù)，促進(jìn)篩查，減少進(jìn)展至重癥ROP的發(fā)生。

綜上所述，本研究中ROP檢出陽性率為29.8%，其中需要干預(yù)治療占24.1%。胎齡是ROP進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)加強(qiáng)母孕期的檢查與護(hù)理，延長孕周；低BW、小胎齡、無創(chuàng)通氣時(shí)間長，合并支氣管肺發(fā)育不良、敗血癥、貧血、輸血的病兒ROP 進(jìn)展至需干預(yù)治療的風(fēng)險(xiǎn)較高，提示對(duì)于胎齡小、出生體質(zhì)量低的早產(chǎn)兒加強(qiáng)篩查管理，對(duì)于ROP 病兒應(yīng)防治BPD、貧血、嚴(yán)格把控輸血指征用氧指征。