彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并高鈣危象1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

崔穎，杜文華，劉麗麗，高冠起

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lym?phoma，DLBCL）是一種起源于成熟B 細(xì)胞的惡性腫瘤，其臨床特征及預(yù)后具有高度異質(zhì)性，是非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin′s lymphoma，NHL）最常見的病理類型［1］，在中國約占成人NHL 的40%發(fā)病率［2］，常見的癥狀有淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕、乏力等，據(jù)研究B細(xì)胞淋巴瘤病人高鈣血癥的發(fā)生率約8.5%［3］。當(dāng)血鈣≥3.75 mmol/L 時(shí)稱為高鈣危象，即為重度高鈣血癥，臨床上有關(guān)DLBCL 合并高鈣危象的報(bào)道較少，現(xiàn)報(bào)道收治的1 例DLBCL 合并高鈣血癥，給予化療后發(fā)生高鈣危象的病人，旨在總結(jié)診斷和治療經(jīng)驗(yàn)。

1 病例資料

男，65歲，因“腹痛伴乏力、納差20 d”于2021年11 月入住臨沂市人民醫(yī)院。病人既往體健，20 d 前無明顯原因出現(xiàn)腹痛，主要位于左下腹部，持續(xù)性隱痛，多尿（約2 500 mL/d），大便次數(shù)減少，4~5 d 排便1次，伴有乏力、納差，無發(fā)熱，無頭暈、頭痛、視物異常，無明顯口渴、多飲，無惡心、嘔吐，無黑便，首次就診于臨沂市人民醫(yī)院。查體：體溫36.5 ℃，脈搏102次/分，呼吸20次/分，血壓98/68 mmHg。輕度脫水貌，神志清，精神差，全身皮膚黏膜無黃染，無全身淺表淋巴結(jié)腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音、哮鳴音，心律齊，無心臟雜音，腹部平坦，腹軟，臍下壓痛，麥?zhǔn)宵c(diǎn)無壓痛，無反跳痛，肝、脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血鈣3.57 mmol/L（校正后濃度為3.76 mmol/L），鉀3.2 mmol/L，磷0.69 mmol/L，鎂0.48 mmol/L，尿酸555 μmol/L，肌酐55μmol/L，白蛋白30.5 g/L，球蛋白19.8 g/L，乳酸脫氫酶747 U/L，堿性磷酸酶75 U/L，尿素氮8.15 mmol/L，肌酐65.7 μmol/L，白細(xì)胞3.83×109/L，中性粒細(xì)胞3.23×109/L，紅細(xì)胞3.93×109/L，血紅蛋白116 g/L，血小板140×109/L，全段甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）4.97 ng/L，血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、血清輕鏈水平正常。全腹部CT（平掃+強(qiáng)化）示：左側(cè)腹腔見巨大不規(guī)則腫塊，邊界欠清，左腎形態(tài)失常，內(nèi)見不規(guī)則片狀強(qiáng)化程度減低區(qū)，腎周見不規(guī)整稍低密度影，考慮淋巴瘤可能性大。

給予補(bǔ)液（1 500 mL/d）、利尿（呋塞米40 mg/d）、糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍80 mg/d）、護(hù)胃、保肝等治療。治療4 d 復(fù)查血鈣為3.6 mmol/L（校正后為3.78 mmol/L），加用伊班膦酸鈉（4 mg）降鈣治療。為明確病因，行腹腔腫物穿刺術(shù)，病理結(jié)合組織形態(tài)學(xué)、免疫組化及EBER 原位雜交，符合彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（非生發(fā)中心B 細(xì)胞樣型，non-germinal center Bcell like， non-GCB），見圖1。其中，免疫組化：淋巴細(xì)胞表面抗原標(biāo)志物CD20（+），CD3（-），CD21（-），增殖活性（Ki-67，80%），免疫球蛋白輕鏈（Kappa、Lambda）（-），CD38（-），CD138（-），上皮膜抗原（EMA）（-），CD56（-），CD79a（+），B 細(xì)胞淋巴瘤2基因（Bcl-2）（+），B 細(xì)胞分化蛋白（Pax-5）（+），CD10（-），B細(xì)胞淋巴瘤6基因（Bcl-6）（+），多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（MUM-1）（+），腫瘤抑制蛋白53（P53）（部分+），CD5（-），細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）（-），CD30（-），原癌基因（c-Myc）（20%）。分子病理：EB?ER 原位雜交（-）。同時(shí)為病人進(jìn)行骨穿活檢，病理示增生大致正常，粒紅比大致正常，均以偏成熟階段細(xì)胞為主，間質(zhì)見少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，T 細(xì)胞及B細(xì)胞均可見，少量較少，散在分布，尚不足以診斷腫瘤性病變。骨髓涂片：結(jié)果示增生大致正常，粒系比例增高，早以下各階段粒細(xì)胞均見，部分粒細(xì)胞漿內(nèi)顆粒增粗，紅系比例減低，以中晚幼紅細(xì)胞為主，形態(tài)無明顯異常，成熟紅細(xì)胞大小不一，淋巴細(xì)胞比例明顯降低，見有一類分類不明細(xì)胞，此細(xì)胞胞體大小不一，圓形，不規(guī)則形，核染色質(zhì)粗糙，胞質(zhì)量少，深藍(lán)色，部分可見空泡，考慮淋巴瘤侵犯骨髓。免疫組化：Bcl-2（+），CD3（T細(xì)胞+），CD20（B 細(xì)胞+），CD235a（紅系+），CD42b（巨核系+），MPO（粒系+），CD34（-），CD117（個(gè)別+），MUM-1（-），CD138（漿細(xì)胞+），E-cadherin（紅系+），Pax-5（個(gè)別+），特殊染色：網(wǎng)狀纖維染色（+），F(xiàn)e染色（-）。PET/CT：考慮淋巴瘤伴雙側(cè)腎上腺、左腎、左腎膈肌、胰腺體尾部、多處淋巴結(jié)、全身多處骨、腹盆腔腹膜多發(fā)浸潤(rùn)可能（見圖2）?？紤]病人“高鈣血癥”病因?yàn)镈LBCL［非生發(fā)中心源性，Ⅳ期A 組，國際預(yù)后評(píng)分（IPI）5分，高危組］。

圖1 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并高鈣血癥1例腹腔占位穿刺病理組織學(xué)及免疫組化：A、B分別為腹腔占位穿刺病理組織HE染色×100、HE染色×200；C為免疫組化標(biāo)記Bcl2（+）（DAB染色×200）；D為免疫組化標(biāo)記Ki-67 80%（DAB染色×200）；E為免疫組化標(biāo)記CD20（+）（DAB染色×200）；F為免疫組化標(biāo)記CD79a（+）（DAB染色×200）

圖2 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并高鈣血癥1例PET/CT全身顯像最大密度投影圖及病灶分布：淋巴瘤伴雙側(cè)腎上腺、左腎、左腎膈肌、胰腺體尾部、多處淋巴結(jié)、全身多處骨、腹盆腔腹膜多發(fā)浸潤(rùn)

2 結(jié)果

排除化療禁忌后于入院后第6天給予利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春地辛+甲潑尼龍（RCHOP）化療，輔以水化、堿化尿液、保肝、護(hù)胃、止吐等對(duì)癥治療?；煷稳詹∪顺霈F(xiàn)惡心、嗜睡、尿頻，乏力，無嘔吐，復(fù)查示血鈣4.04 mmol/L（校正后為4.31 mmol/L），磷0.97 mmol/L，鉀2.97 mmol/L，尿酸1198μmol/L，尿素氮15.5 mmol/L，肌酐142 μmol/L，考慮病人合并“高鈣危象、低鉀血癥、急性腎功能不全”，急予補(bǔ)堿、補(bǔ)鉀、降尿酸治療；3 d后病人精神狀況明顯改善，無惡心，腹痛減輕，無多尿，復(fù)查校正血鈣降至2.8 mmol/L，鉀3.53 mmol/L，尿酸503 μmol/L，尿素氮11.8 mmol/L，肌酐73 μmol/L，后多次復(fù)查血鈣未再升高（見圖3），波動(dòng)于2.1~2.47 mmol/L，病人住院26 d 好轉(zhuǎn)后出院。2021 年12 月28 日病人為行序貫化療來院，因病人合并肺部感染，暫未行下一周期化療，期間復(fù)查血鈣均正常。2022年1月7日病人突發(fā)消化道穿孔，次日行腹腔鏡下胃穿孔修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后給予持續(xù)心電監(jiān)護(hù)、機(jī)械通氣、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抑酸護(hù)胃、止咳平喘、抗感染等對(duì)癥支持治療，病人病情危重，家屬放棄治療自動(dòng)出院。

圖3 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并高鈣血癥1例住院期間血鈣水平變化

3 討論

高鈣血癥是指血鈣濃度的異常升高，是臨床常見的急癥之一，高鈣血癥指血總鈣值≥2.75 mmol/L，輕度高鈣血癥一般無臨床表現(xiàn)，當(dāng)血鈣逐漸升高病人可出現(xiàn)無特異性的全身表現(xiàn)，如納差、惡心、嘔吐、表情淡漠、嗜睡、多飲、多尿等表現(xiàn)，血鈣≥3.75 mmol/L 時(shí)稱為高鈣危象，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)昏迷、心臟驟停等后果，需要及時(shí)搶救［4］。引起高鈣血癥的病因中，最重要的是甲狀旁腺功能亢進(jìn)及惡性腫瘤性高鈣血癥（malignancy associated hypercalcaemia，MAH），約占90%［5］。甲狀旁腺疾病（腫瘤或增生）引起PTH 增多，作用于骨和腎臟，使血鈣升高，行甲狀旁腺B 超及PTH 可鑒別。MAH 多見于肺癌、乳腺癌、血液系統(tǒng)腫瘤、頭頸部腫瘤等［6］，伴有高鈣血癥的血液系統(tǒng)腫瘤常見于多發(fā)性骨髓瘤和白血病，相反，在診斷B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）時(shí)出現(xiàn)高鈣血癥并不常見。NHL 產(chǎn)生高鈣血癥的機(jī)制有局部溶骨性高鈣血癥：原發(fā)病進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞通過骨轉(zhuǎn)移，骨組織被腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，骨質(zhì)破壞，骨鈣直接入血［7］；惡性腫瘤相關(guān)的體液性高鈣血癥：在無骨轉(zhuǎn)移的情況下，惡性腫瘤分泌能導(dǎo)致血鈣升高的全身性體液介導(dǎo)因子，刺激破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)腎小管重吸收鈣，引起血鈣水平升高，如腫瘤細(xì)胞分泌甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）、1，25-（OH）2D3、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、腫瘤壞死因子-α、腫瘤壞死因子-β［8-9］以及淋巴瘤細(xì)胞中巨噬細(xì)胞炎癥蛋白MIP-1a、MIP-1b 和κB 受體活化因子配基RANKL 的表達(dá)上調(diào)［10］，其中最主要的是PTHrP 的分泌，Chen 等［11］報(bào)告了1例58 歲的女性BLBCL 病人，入院檢查示PTHrP 升高和高鈣血癥，1，25-（OH）2D3、PTH 均在正常范圍內(nèi)，在淋巴瘤化療期間兩者水平降低，提示高鈣血癥可能與PTHrP相關(guān)。

以往研究報(bào)道，化療后腫瘤細(xì)胞溶解造成急性細(xì)胞壞死，細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)釋放，超出腎臟代謝能力，代謝產(chǎn)物蓄積，發(fā)生腫瘤溶解綜合征，出現(xiàn)高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥［12-14］。而國內(nèi)僅見1 例報(bào)道BLBCL 病人在化療后出現(xiàn)高鈣危象，該報(bào)道的作者認(rèn)為高鈣危象與給予病人利妥昔單抗治療后腫瘤細(xì)胞崩解以及近期病人維生素D攝入過多而引起繼發(fā)性高鈣有關(guān)［15］。本例病人血PTH水平低于正常，可排除原發(fā)性甲旁亢所引起的高鈣血癥；病人無骨痛，輕鏈及免疫球蛋白正常，結(jié)合影像檢查及占位穿刺病理可排除多發(fā)性骨髓瘤；病人否認(rèn)長(zhǎng)期服用激素和維生素D 等藥物，排除藥物因素引起高鈣血癥；病人甲功示無甲亢，不予考慮；遺憾的是該病人未行PTHrP、1，25-（OH）2D3及其他細(xì)胞因子的測(cè)定。筆者認(rèn)為，本病例給予化療1 d 后出現(xiàn)高鈣危象的原因可能與以下因素有關(guān)：PET/CT示全身多處骨浸潤(rùn)，不排除原發(fā)疾病的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞侵蝕骨，游離鈣從骨組織中釋放出來，超過腎臟排泄的閾值使血鈣升高；化療藥物對(duì)腎臟產(chǎn)生腎毒性，造成急性腎功能不全，腎臟排泄鈣的能力受損；研究報(bào)道，腎功能受損的病人制動(dòng)數(shù)天后即可出現(xiàn)高鈣血癥［16］，近期病人處于臥床制動(dòng)狀態(tài)，缺乏機(jī)械壓力刺激，骨吸收增強(qiáng)，骨鈣入血，超出腎臟排泄鈣的閾值，另外，肌肉受壓或局部血管受壓使肌肉缺血，導(dǎo)致軟組織損傷，鈣鹽容易在損傷的軟組織沉積，進(jìn)入急性腎衰多尿期時(shí)，沉積的鈣鹽釋放入血，導(dǎo)致高鈣血癥加重［17-18］；

高鈣危象治療原則為停止外源性鈣的攝入、降血鈣及治療原發(fā)病，降血鈣的措施包括大量補(bǔ)液及利尿，降鈣素、二膦酸鹽及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，對(duì)于急性腎損傷相關(guān)的高鈣血癥病人，進(jìn)行血液透析可迅速降低血鈣水平［19］。除此外，最新研究表明地諾單抗可用于高鈣血癥的緊急治療，是一種有效的輔助藥物［20］。

有研究表明高級(jí)別B-NHL 合并高鈣血癥的病人，中位生存期明顯短于其他沒有出現(xiàn)高鈣血癥的晚期疾病病人［21］，提示其預(yù)后較差。而在這些病人中，LDH 升高、白蛋白水平低、疾病晚期、年齡≥60歲、美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分≥2分、合并B癥狀、β2-微球蛋白、血紅蛋白水平與不良預(yù)后有關(guān)［22］，并且PTH 水平低的病人與PTH 水平正?；蛏叩牟∪讼啾?，前者病人年齡更大，緩解率更低，總生存期更短［23］，提示PTH 水平低可能也是淋巴瘤相關(guān)高鈣血癥的預(yù)后不良因素。因此，在臨床上對(duì)這些病人需要做到早期明確診斷，并且重視這類病人的血鈣水平及相關(guān)預(yù)后不良因素的水平，化療期間密切監(jiān)測(cè)電解質(zhì)變化，及早進(jìn)行糾正，可能有助于提高這部分病人的療效。