人工肝治療次數(shù)及模式對肝衰竭患者生存時間的影響

王一帆,楊艷芬,史 詩,鄧春青

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 內(nèi)科,山西 太原,030001;2.山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,山西 太原,030001;3.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 感染病科,山西 太原,030001)

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害,導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償,出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。肝衰竭因其病情兇險、并發(fā)癥多、進(jìn)展快,導(dǎo)致病死率較高,臨床病死率高達(dá)70%以上[2]。研究[3]表明,慢加急性肝衰竭患者預(yù)后極差,28 d病死率為30%～90%。由于內(nèi)科治療效果有限,肝移植經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重,而非生物性人工肝(NBAL)既可以減輕肝臟負(fù)擔(dān),幫助恢復(fù)肝臟功能,又為肝移植提供機(jī)會并爭取時間[4],所以人工肝技術(shù)在臨床上迅速推廣。目前,中國應(yīng)用的人工肝模式主要為血漿置換(PE)和雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)[5]。本研究探討人工肝治療次數(shù)及模式對肝衰竭患者預(yù)后的影響,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2022年3月診斷為肝衰竭并行人工肝治療的患者102例為研究對象,其中男56例,女46例,年齡14～79歲,平均(47.69±14.46)歲;肝衰竭病因中,病毒性肝炎39例(38.24%),藥物性肝損害24例(23.53%),不明原因肝病16例(15.69%),原發(fā)性膽汁性膽管炎10例(9.80%),酒精性肝病8例(7.84%),其他原因5例(4.90%);肝衰竭類型包括急性肝衰竭22例,亞急性肝衰竭17例,慢加急性肝衰竭49例,慢性肝衰竭14例。本研究通過山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會審批批準(zhǔn){[2022]倫理字(K-K101)號)}。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 2019年1月—2022年3月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染病科者;② 參照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1],診斷為肝衰竭者;③ 按照《非生物性人工肝治療肝衰竭指南(2016年版)》[6]行人工肝治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：因各種原因而導(dǎo)致資料無法收集者。

1.2 方法

所有患者均接受常規(guī)內(nèi)科治療和人工肝治療,內(nèi)科治療包括保肝、退黃、抗感染、補(bǔ)充白蛋白、糾正水電解質(zhì)及酸堿失衡和預(yù)防并發(fā)癥等,根據(jù)不同患者病情選擇不同人工肝治療模式,治療次數(shù)不限。本研究中,行PE治療69例,DPMAS治療2例,PE+DPMAS治療31例。共計行人工肝治療310次,其中PE模式 225次,DPMAS模式 17次,PE+DPMAS模式68次。行1次人工肝治療者16例,2次治療者30例,3次者21例,4次者18例,5次者10例,6次者3例,7次者2例,8次者1例,9次者1例。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察102例患者入院時、每次人工肝前后的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、凝血酶原時間活動度(PTA)等指標(biāo)變化,隨訪所有患者24周(自入院當(dāng)天開始)的生存結(jié)局。將所有資料歸納整理,統(tǒng)計分析,分別按人工肝模式、人工肝治療次數(shù)分組,對各項化驗指標(biāo)及生存時間等資料進(jìn)行比較分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 人工肝治療次數(shù)對肝衰竭患者預(yù)后的影響

2.1.1 4組患者人工肝治療前后各項化驗指標(biāo)比較：4組肝衰竭患者治療前ALT、AST、TBIL、ALB、PTA指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);1次人工肝治療組患者治療后ALT、AST高于其他組;2～4次人工肝治療組患者ALB改善情況低于其他組;1、2～4次人工肝治療組患者PTA改善情況低于5次人工肝治療組、≥6次人工肝治療組,上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1-1、1-2、1-3。

表1-1 行不同人工肝治療次數(shù)的肝衰竭患者ALT、AST指標(biāo)[M(P25,P75)] U/L

表1-2 行不同人工肝治療次數(shù)的肝衰竭患者ALB、TBIL指標(biāo)[M(P25,P75)]

表1-3 行不同人工肝治療次數(shù)的肝衰竭患者PTA指標(biāo)[M(P25,P75)] %

2.1.2不同人工肝治療次數(shù)組生存資料分析：以4組生存資料建立Kaplan-Meier生存模型,并行Log-rank檢驗。結(jié)果表明,4組生存率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)合數(shù)據(jù)看,行5次人工肝治療患者24周生存率最高,行6～9次人工肝治療患者24周生存率最低。生存曲線見圖1。

2.2 人工肝治療模式對肝衰竭患者預(yù)后的影響

2.2.1 人工肝治療前后各項化驗指標(biāo)比較：行DPMAS模式治療的肝衰竭患者較少,所以以下只比較PE組和聯(lián)合治療組間各項化驗指標(biāo)。2組肝衰竭患者治療前、治療后的ALT、AST、TBIL、ALB指標(biāo)以及其改善情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療前PE組PTA低于聯(lián)合組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 行不同人工肝治療模式的肝衰竭患者各項化驗指標(biāo)指標(biāo)[M(P25,P75)]

2.2.2 不同人工肝治療模式組生存資料分析：以3組生存資料建立Kaplan-Meier生存模型,并行Log-rank檢驗。結(jié)果表明,3組生存率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見圖2。

2.3 不同年齡生存資料分析

以不同年齡段生存資料建立Kaplan-Meier生存模型,并行Log-rank檢驗。結(jié)果表明,不同年齡段生存率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),結(jié)合數(shù)據(jù)看,14～45歲患者24周生存率最高,46～54歲患者生存率最低。生存曲線見圖3。

3 討 論

人工肝支持系統(tǒng)(ALSS)已經(jīng)發(fā)展成為清除毒素、提高肝臟再生能力的治療手段[3]。PE治療模式是目前國內(nèi)應(yīng)用最廣的非生物性人工肝治療方式,能夠有效清除血液中的毒性物質(zhì),同時補(bǔ)充凝血因子和白蛋白等物質(zhì),但其對血漿的需求量較大,易發(fā)生過敏現(xiàn)象,并且可能會加重肝性腦病[7-9]。DPMAS治療模式能夠迅速清除患者血漿中的膽紅素、炎性物質(zhì)、各種毒素等,改善患者的高膽紅素血癥、肝性腦病、炎癥反應(yīng)等,不需要外源性血漿,但其不能補(bǔ)充凝血因子、白蛋白等,且體外循環(huán)容積較大,易發(fā)生低血壓[9]。PE+DPMAS治療模式結(jié)合兩者優(yōu)點,既能夠徹底清除患者體內(nèi)膽紅素、毒素等,又能夠補(bǔ)充凝血物質(zhì)及白蛋白,且有效減少血漿用量,對鉀離子、血紅蛋白、血小板等影響也更小[9-11]。目前,關(guān)于不同人工肝治療模式對肝衰竭患者生存時間影響的研究結(jié)論并不完全相同,有研究[12-13]顯示PE+DPMAS治療模式4、12周生存率顯著高于PE組,也有研究[14-15]顯示PE與DPMAS治療模式之間、DPMAS與PE+DPMAS治療模式間12周生存率相當(dāng)。本研究結(jié)果與后者相同,3種不同人工肝治療模式間患者的24周生存率無顯著差異,可見相比于選擇療效更全面的PE+DPMAS模型而言,根據(jù)患者個體情況選擇合適的人工肝模式更重要,不同的人工肝模式并不會對患者生存時間造成差異。

一項關(guān)于撲熱息痛引起肝衰竭的研究[16]發(fā)現(xiàn),根據(jù)理論假設(shè),連續(xù)3個療程的血漿置換會將分布在細(xì)胞外液中的“毒素”濃度降低到末次置換結(jié)束時初始濃度的18%,而額外的療程在理論上只會將其降低到16%[4]。這只是理論假設(shè),和實際相比可能有一些出入,但也可以說明血漿置換次數(shù)是有臨界值的,超過臨界值次數(shù)而病情仍未見好轉(zhuǎn)者,生存時間可能會縮短。本研究結(jié)果顯示,行1次人工肝治療患者較行2～5次人工肝治療患者的24周生存率顯著下降(P<0.05),且行1次人工肝治療患者4周內(nèi)生存曲線下降最明顯。既往研究[3,17-18]發(fā)現(xiàn),人工肝治療次數(shù)與預(yù)后相關(guān),行2、3、4次人工肝治療患者的生存期均較治療1次的患者延長,且隨著人工肝治療次數(shù)增加,生存時間明顯延長,原因可能與行1次人工肝治療患者的病情重、不能耐受或未能及時行下一次人工肝治療有關(guān)。本研究還顯示,人工肝治療次數(shù)≥6次患者的24周生存率較行2～5次者顯著下降(P<0.05)。一項關(guān)于兒童肝衰竭的研究[19]也顯示,如果不行肝移植,血漿置換≥6次對患者幾乎沒有益處。上述結(jié)果表明,多次人工肝治療較單次治療者生存率提高,且隨著人工肝次數(shù)增加生存時間延長,然而≥6次人工肝治療者生存率反而下降。但關(guān)于Kondrup的研究只是針對藥物性肝衰竭的研究,對于病毒性或自身免疫性肝衰竭患者,情況可能有所不同。本研究將繼續(xù)收集更多樣本來驗證上述研究結(jié)果。

既往研究[20-21]認(rèn)為年齡、病因、PTA、ALB、TBIL、肝腎綜合征、腹水、電解質(zhì)紊亂、自發(fā)性腹膜炎、上消化道出血、肝性腦病、腦水腫等并發(fā)癥與肝衰竭患者預(yù)后密切相關(guān),其中年齡>40歲是影響肝衰竭患者短期預(yù)后的獨立危險因素,年齡越大,病死率越高。本研究發(fā)現(xiàn),不同年齡組間患者生存率不同,其中≥55歲組患者較46～54歲組患者的24周生存率顯著更高,考慮原因可能為：46～54歲組患者年齡較低,患者及其家屬多愿意積極治療,即使一部分患者病情危重,也同意行人工肝治療,所以生存率較低;而≥55歲患者考慮其年齡大,潛在風(fēng)險高,家屬多愿意保守內(nèi)科治療,同意行人工肝治療的患者多病情較輕,所以生存率較高。

綜上所述,人工肝治療可以改善肝衰竭患者預(yù)后。人工肝次數(shù)和患者年齡對其預(yù)后影響顯著。