非藥物干預(yù)對(duì)化療所致惡心嘔吐影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)

王鵬程,王 迪,季學(xué)麗,言克莉,張 麗,黃夕華,陶 花,邾 萍

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院,1.急診科,2.腫瘤科,江蘇 南京,210029;3.南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院 血管外科,江蘇 南京,210008;4.江蘇省腫瘤醫(yī)院 護(hù)理部,江蘇 南京,210009)

化療所致惡心嘔吐 (CINV)是因使用化療藥物而產(chǎn)生的惡心、嘔吐,也是腫瘤患者化療后的常見(jiàn)主訴之一,發(fā)生率為40%～80%,嚴(yán)重影響患者預(yù)后、社會(huì)功能及心理狀態(tài)[1-2]。研究[3]顯示,常規(guī)使用止吐藥的情況下,仍有30%的患者CINV未得到有效控制,其中延遲性CINV更為嚴(yán)重[4],同時(shí)也會(huì)引起疲勞、腹瀉等不良反應(yīng),影響患者舒適度及治療依從性[5]。藥物止吐作用有限、并發(fā)癥多,導(dǎo)致患者對(duì)非藥物干預(yù)的使用意愿增強(qiáng)[6]。非藥物干預(yù)具有經(jīng)濟(jì)、安全等特點(diǎn),國(guó)內(nèi)研究[7]將多種非藥物措施用于治療及預(yù)防CINV,已經(jīng)形成大量的系統(tǒng)評(píng)價(jià),但干預(yù)措施的種類、治療效果以及文獻(xiàn)質(zhì)量存在差異。因此,本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)的方法,全面評(píng)估用于預(yù)防及治療腫瘤患者CINV的非藥物干預(yù)措施的可行性,為居家癥狀管理及臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析的文獻(xiàn);② 研究對(duì)象≥18歲,且是接受化療的腫瘤患者,腫瘤類型不限;③ 干預(yù)措施為非藥物措施,包括針灸、穴位按壓、芳香療法等,干預(yù)頻次、時(shí)間不限;④ 結(jié)局指標(biāo)為CINV的嚴(yán)重程度、發(fā)生率、有效率、頻率。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的計(jì)劃書或會(huì)議摘要;② 無(wú)法獲取全文;③ 重復(fù)發(fā)表;④ 質(zhì)量評(píng)價(jià)存在嚴(yán)重缺陷;⑤ 非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

本研究檢索日期為建庫(kù)至2022年6月30日,檢索的中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括Cochrane Library、CINAHL、Embase、Pubmed。檢索采用主題詞結(jié)合自由詞的方法,并進(jìn)一步檢索獲得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。中文檢索詞：“Meta分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、薈萃分析、系統(tǒng)綜述、整合分析、數(shù)據(jù)合成、元分析”“化療”“惡心、嘔吐、胃腸反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)”;英文檢索詞：“Drug Therapy、Chemotherapy、Pharmacotherapy、chemo、chemical、chemotherapeutic、chemotherapeutant”“Vomiting/Vomit、Emesis/Nausea”“Meta analysis/meta analyses/meta-analysis、meta-analyses、metaanalysis、metanalysis/met-analysis、metaanalyses、metanalyses、met-analyses、data pooling、data poolings、clinical trial overview、clinical trial overviews、systematic review”。

1.3 文獻(xiàn)的篩選與資料提取

文獻(xiàn)篩選由2位研究者獨(dú)立完成,如遇分歧且討論不能解決,則咨詢第3位研究者裁決。篩選過(guò)程分為3步：首先,將檢索得到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndnoteX9進(jìn)行文獻(xiàn)管理并剔除重復(fù)文獻(xiàn);其次,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要,保留符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn);最后,獲取保留文獻(xiàn)的全文,再次閱讀,排除主題不符的文獻(xiàn)。

2位研究者根據(jù)預(yù)先編輯好的Excel表格對(duì)納入文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行資料提取。第3位研究者審查提取結(jié)果,確保信息準(zhǔn)確性。信息提取內(nèi)容包括作者、年份、納入研究數(shù)量及樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、評(píng)價(jià)工具、主要結(jié)論等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)與證據(jù)分級(jí)

由上述2位研究者獨(dú)立對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)及證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià),若存在分歧無(wú)法解決,則邀請(qǐng)第3位研究者裁決。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具為系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具2(AMSTAR 2),共包含16個(gè)條目,每個(gè)條目可根據(jù)滿足程度,評(píng)價(jià)為“是”“部分是”“否”3種結(jié)果[8]。AMSTAR 2研發(fā)團(tuán)隊(duì)推薦重點(diǎn)考慮7個(gè)關(guān)鍵條目是否存在方法學(xué)缺陷,并結(jié)合非關(guān)鍵條目評(píng)價(jià)結(jié)果對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量及結(jié)論可靠程度進(jìn)行分級(jí)(高、中、低、極低)[9]。證據(jù)質(zhì)量分級(jí)工具采用證據(jù)質(zhì)量分級(jí)系統(tǒng)(GRADE),從偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、不精確性、間接性及發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)證據(jù)水平,分為高、中、低、極低4個(gè)等級(jí)[10]。

1.5 資料分析方法

本研究納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中,干預(yù)措施、干預(yù)頻次、研究對(duì)象等方面存在差異,異質(zhì)性大,數(shù)據(jù)定量合成不適用,因此僅對(duì)納入研究進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

初步檢索獲得8 409篇文獻(xiàn),剔除1 665篇重復(fù)文獻(xiàn),閱讀文題及摘要?jiǎng)h除6 707篇文獻(xiàn)(非系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析1 282篇,主題不符5 422篇,非中文或英文文獻(xiàn)3篇),閱讀全文剔除18篇文獻(xiàn)(人群不符2篇,結(jié)局指標(biāo)不符1篇,重復(fù)發(fā)表1篇,研究方案2篇,會(huì)議摘要1篇,評(píng)論報(bào)道1篇,研究方法存在嚴(yán)重不足10篇),最終共納入19篇文獻(xiàn)[6,11-28],其中中文文獻(xiàn)10篇,英文文獻(xiàn)9篇,涉及灸法、芳香療法、音樂(lè)療法等多種非藥物干預(yù)措施。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的19篇文獻(xiàn)中,4篇[12,16,23,26]方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)為中等,8篇[11,18,20-22,25,27-28]方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)為低等,7篇[6,13-15,17,19,24]方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)為極低等。質(zhì)量等級(jí)低的主要原因包括缺乏前期的研究計(jì)劃及方案、未充分檢索文獻(xiàn)、未評(píng)估發(fā)表偏倚等,見(jiàn)表2。

2.3 證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 穴位刺激：穴位刺激的中醫(yī)治療措施主要包括針灸、耳穴埋籽、穴位按壓、中藥穴位貼敷、艾灸。針灸：3篇文獻(xiàn)[11,14,27]評(píng)價(jià)針灸對(duì)CINV的影響。張韻等[11]納入15篇RCT共1 494例患者,Meta分析結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,電針輔助治療能有效控制延遲性嘔吐(RR=1.40,95%CI：1.28～1.52,P<0.001)(證據(jù)質(zhì)量低),但對(duì)急性嘔吐的治療效果不佳(RR=1.03,95%CI：0.92～1.16,P=0.60)(證據(jù)質(zhì)量極低)。EZZO J等[27]Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),電針能有效降低急性嘔吐的發(fā)生率(RR=0.77,95%CI：0.61～0.97,P<0.05)(證據(jù)質(zhì)量低)。鄒吉軒等[14]分析發(fā)現(xiàn),針刺可顯著降低化療后72 h內(nèi)的嘔吐發(fā)生率及減輕嚴(yán)重程度(證據(jù)質(zhì)量低至中)。耳穴埋籽：3篇文獻(xiàn)[13,18,26]報(bào)告耳穴埋籽對(duì)CINV的影響。CHEN L等[13]認(rèn)為,耳穴埋籽可緩解延遲性CINV(證據(jù)質(zhì)量低至極低),對(duì)急性CINV的緩解效果不明顯(證據(jù)質(zhì)量極低)。王旭梅等[18]研究顯示,耳穴埋籽治療CINV的整體有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.27,95%CI：0.93～1.75,P=0.14)(質(zhì)量等級(jí)極低)。TAN J Y等[26]觀察耳穴埋籽對(duì)CINV的干預(yù)效果,共納入21項(xiàng)研究、1 713例患者,分析發(fā)現(xiàn)耳穴埋籽對(duì)CINV有積極影響,且安全性較好(未進(jìn)行Meta分析)。穴位按壓：6篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[17,21,23-24,27-28]分析穴位按壓對(duì)CINV的影響,其中穴位選擇以內(nèi)關(guān)穴為主。陳鳳等[21]和馮吉煥等[28]評(píng)估穴位按壓對(duì)CINV的整體效益,發(fā)現(xiàn)穴位按壓對(duì)CINV具有良好的防治效果(證據(jù)質(zhì)量低至極低),陳鳳等[21]研究還表明,穴位按壓對(duì)改善化療后干嘔嚴(yán)重程度和縮短嘔吐時(shí)間的效果不顯著(證據(jù)質(zhì)量極低)。另外4篇文獻(xiàn)從急性惡心、急性嘔吐、延遲性惡心、延遲性嘔吐按照嚴(yán)重程度、發(fā)生率、頻率等不同結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析,共24個(gè)Meta分析結(jié)果,其中17個(gè)結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(證據(jù)質(zhì)量極低至中),7個(gè)結(jié)果包括急性惡心嚴(yán)重程度[23]、急性惡心頻率[17]、急性嘔吐頻率[24]、延遲性嘔吐發(fā)生率[17,24]、延遲性嘔吐頻率[24]、延遲性惡心嚴(yán)重程度[27]顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(證據(jù)質(zhì)量極低至低)。中藥穴位貼敷：3篇文獻(xiàn)[18,20,22]報(bào)告中藥穴位貼敷對(duì)CINV的影響。王旭梅等[18]對(duì)中藥穴位貼敷的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,中藥穴位貼敷有利于提高CINV緩解率(RR=1.12,95%CI：1.03～1.23,P<0.05)(證據(jù)質(zhì)量中)。李小東等[20]將患者分為內(nèi)關(guān)+足三里組、足三里+中脘組、足三里+中脘+內(nèi)關(guān)組,結(jié)果顯示,中藥穴位貼敷對(duì)化療后嘔吐具有緩解作用(證據(jù)質(zhì)量低至中)。楊思源等[22]評(píng)價(jià)中藥穴位貼敷結(jié)合穴位按壓對(duì)化療后嘔吐的治療效果,認(rèn)為該干預(yù)方法可有效治療化療后嘔吐(OR=4.44,95%CI：2.72～7.23,P<0.001)(證據(jù)質(zhì)量中)。艾灸：HUANG Z等[25]納入13項(xiàng)研究、1 123例患者,分析艾灸、艾灸+止吐藥2種干預(yù)措施的效果,認(rèn)為2種干預(yù)均能有效緩解CINV的嚴(yán)重程度和減少發(fā)作頻率,改善患者生活質(zhì)量(證據(jù)質(zhì)量中),但納入研究存在局限性,不能排除安慰劑艾灸的影響。

2.3.2 音樂(lè)療法：1篇納入10項(xiàng)研究、632例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[15]顯示,音樂(lè)療法可有效降低化療患者CINV的發(fā)生率,減輕化療患者延遲性嘔吐的嚴(yán)重程度(證據(jù)質(zhì)量低),但對(duì)急性惡心、急性嘔吐及延遲性惡心嚴(yán)重程度的緩解效果不顯著(證據(jù)質(zhì)量極低)。

2.3.3 芳香療法：2篇文獻(xiàn)[12,19]評(píng)估芳香療法對(duì)CINV的影響。王鵬程等[19]研究未對(duì)芳香療法的使用途徑做限制,根據(jù)測(cè)量工具的種類進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,芳香療法對(duì)化療后急性惡心、急性干嘔及延遲性干嘔的緩解效果顯著,但對(duì)其他時(shí)期的CINV效果不顯著(證據(jù)質(zhì)量極低至低)。TONIOLO J等[12]僅評(píng)估了吸入性芳香療法對(duì)CINV的影響,結(jié)果未能證明吸入性芳香療法治療CINV的有效性,但納入研究中鮮有報(bào)道不良反應(yīng),這為開(kāi)展后續(xù)研究提供了良好條件(未進(jìn)行Meta分析)。

2.3.4 心理干預(yù)：2篇文獻(xiàn)[6,16]評(píng)價(jià)心理干預(yù)對(duì)CINV的影響。SAMAMI E等[6]的研究評(píng)價(jià)心理干預(yù)(認(rèn)知行為療法、放松訓(xùn)練、瑜伽、意象導(dǎo)引)對(duì)乳腺癌患者CINV的影響,認(rèn)為心理干預(yù)有利于緩解乳腺癌患者的CINV,改善生活質(zhì)量(未進(jìn)行Meta分析)。TIAN X等[16]納入6項(xiàng)研究、358例患者,評(píng)估漸進(jìn)式肌肉放松訓(xùn)練對(duì)CINV的效果,提出漸進(jìn)式肌肉放松訓(xùn)練是減少CINV的有效方法(未進(jìn)行Meta分析)。

3 討 論

穴位刺激緩解CINV的效果優(yōu)于其他措施。本研究共納入19篇系統(tǒng)評(píng)價(jià),其中14篇分析穴位刺激的干預(yù)效果,結(jié)果表明,穴位刺激對(duì)CINV的作用優(yōu)于其他干預(yù)措施,但納入文獻(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量偏低,且干預(yù)人群、干預(yù)頻次等內(nèi)容存在差異,一定程度上降低了結(jié)果的可靠性。穴位刺激包括針灸、艾灸、穴位貼敷、穴位按壓及耳穴埋籽等,可通過(guò)促進(jìn)釋放內(nèi)源性β-內(nèi)啡肽、改變5-HT3傳遞、調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)和激素分泌功能,達(dá)到緩解惡心、嘔吐的目的,已經(jīng)被中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)麻醉專業(yè)委員會(huì)推薦用于防治術(shù)后惡心、嘔吐[29]。但對(duì)于腫瘤患者而言,CINV分為急性和延遲性,而穴位刺激并非對(duì)每個(gè)階段的CINV都具備良好的效果。本研究發(fā)現(xiàn),針灸[11]、耳穴埋籽[13]、穴位按壓[17,23-24]對(duì)CINV的緩解效果均可能不足。雖然艾灸[25]、中藥穴位貼敷[18,20,22]對(duì)CINV的整體效益良好,但各項(xiàng)研究未對(duì)不同時(shí)期CINV的嚴(yán)重程度、發(fā)生率等結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析,無(wú)法評(píng)估其具體作用。實(shí)踐發(fā)現(xiàn),聯(lián)合使用穴位刺激控制CINV的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用一種方法[30-31]。因此,臨床工作者可在使用止吐藥的基礎(chǔ)上,根據(jù)患者需求選擇綜合干預(yù)方案,從而增強(qiáng)臨床療效。

音樂(lè)療法、芳香療法、心理干預(yù)對(duì)CINV的效果仍需進(jìn)一步探討。音樂(lè)療法的干預(yù)內(nèi)容不固定,納入研究的受試者來(lái)自不同國(guó)家,接受的音樂(lè)療法基于不同文化背景,導(dǎo)致音樂(lè)療法的效果可能存在差異[32]。WEI T T等[15]研究顯示,音樂(lè)療法在減輕化療患者延遲性嘔吐嚴(yán)重程度方面效果顯著,但納入分析的原始研究據(jù)來(lái)自國(guó)內(nèi),且證據(jù)質(zhì)量低,推廣性較差。TUINMANN G等[33]在對(duì)化療患者實(shí)施的音樂(lè)療法中,使用音樂(lè)制作、聽(tīng)音樂(lè)、唱歌等方式,發(fā)現(xiàn)對(duì)CINV并無(wú)顯著影響。因此,在實(shí)際應(yīng)用中,建議結(jié)合文化背景及偏好,對(duì)音樂(lè)療法進(jìn)行個(gè)性化設(shè)計(jì)。芳香療法給藥方式包括局部皮膚涂抹、口服、吸入,其中局部皮膚涂抹及口服更易出現(xiàn)接觸性皮炎、腹瀉、過(guò)敏等不良反應(yīng)[34]。相比之下,吸入給藥的安全性及療效更好,這與王鵬程等[19]研究結(jié)果一致。TONIOLO J等[12]同樣也提出使用以用姜和薄荷精油為基礎(chǔ)的吸入性芳香療法有望治療成人CINV。但2篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的原始文獻(xiàn)較少,在分配隱藏、盲法上存在方法學(xué)缺陷,仍然需要更多高級(jí)別的證據(jù)支持。SAMAMI E等[6]和TIAN X等[16]針對(duì)心理干預(yù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),干預(yù)方式主要涉及瑜伽、認(rèn)知行為療法、漸進(jìn)式肌肉放松訓(xùn)練及意象導(dǎo)引,認(rèn)為心理干預(yù)可作為緩解CINV的有效干預(yù)措施,但證據(jù)質(zhì)量等級(jí)低,且納入的原始研究異質(zhì)性大,未進(jìn)行Meta分析。此外,ANESTIN A S等[35]和SONG Q H等[36]分別采用瑜伽和放松訓(xùn)練對(duì)乳腺癌化療患者進(jìn)行干預(yù),結(jié)果顯示2種干預(yù)方式對(duì)CINV的緩解效果不顯著。因此,驗(yàn)證心理干預(yù)對(duì)CINV的效果仍需更多大樣本的高質(zhì)量研究。

非藥物控制CINV相關(guān)研究的質(zhì)量有待提高。本研究采用AMSTAR 2評(píng)價(jià)納入的19篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,4篇文獻(xiàn)的質(zhì)量等級(jí)為中,8篇文獻(xiàn)的質(zhì)量等級(jí)為低,7篇文獻(xiàn)的質(zhì)量等級(jí)為極低。其中13篇[6,11,13-15,17-22,24,28]未提供研究開(kāi)展前的研究方案;15篇[6,11,13-15,17-24,26,28]未解釋說(shuō)明納入研究類型的選擇;6篇[11,14,15,17,21-22]未進(jìn)行全面的檢索;5篇[14-15,17,22,28]未充分提供排除文獻(xiàn)的清單及原因;19篇[6,11-28]未報(bào)告納入研究的資助來(lái)源;7篇[13,15,17,19,24-25,27]在解釋研究結(jié)果時(shí),未考慮可能存在的發(fā)表偏倚;10篇[11,14-15,17,19-23,28]未報(bào)告研究的利益沖突及資助來(lái)源。這些原因是降低納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量的主要因素,影響研究結(jié)果的嚴(yán)謹(jǐn)性及客觀性,因此本研究的結(jié)論仍需謹(jǐn)慎對(duì)待。

非藥物干預(yù)可嘗試作為居家及臨床管理CINV的輔助手段,其中穴位刺激法可作為首選,但整體效果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)雖然存在方法學(xué)質(zhì)量不高、證據(jù)等級(jí)偏低等問(wèn)題,但是鮮有報(bào)道出現(xiàn)不良反應(yīng)、癥狀加重等安全問(wèn)題,這為后續(xù)的臨床應(yīng)用、居家管理及推廣奠定了基礎(chǔ)。未來(lái)仍需要更加嚴(yán)謹(jǐn)、更高標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)作為支撐,形成規(guī)范的高質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)價(jià),為促進(jìn)CINV的管理提供可靠依據(jù)。