肝豆靈聯(lián)合DMPS驅(qū)銅治療痰瘀互結(jié)型Wilson病患者平衡障礙的臨床研究

李悅悅　馬守亮

摘要：目的探討肝豆靈對聯(lián)合DMPS驅(qū)銅治療肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson）痰瘀互結(jié)型患者平衡功能的影響。方法收集2021年10月-2022年3月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心住院的痰瘀互結(jié)型Wilson病平衡障礙患者共60例，將60例患者隨機(jī)分為治療組（n=30）和對照組（n=30），對照組采用常規(guī)西藥排銅治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用肝豆靈。治療4個療程后，比較2組治療前后平衡功能、中醫(yī)證候積分、24h尿銅變化。結(jié)果治療后2組患者BBS 評分高于本組治療前（P<0.05），治療組患者BBS 評分高于對照組（P<0.05）；治療后2組患者TUGT評分低于本組治療前（P<0.05），治療組患者TUGT評分低于對照組（P<0.05）；治療后2組患者中醫(yī)證候積分低于本組治療前（P<0.05），治療組患者中醫(yī)證候積分低于對照組（P<0.05）；治療后2組患者24 h尿銅高于本組治療前（P<0.05），治療組患者24 h尿銅高于對照組（P<0.05）。結(jié)論肝豆靈聯(lián)合DMPS驅(qū)銅治療可以促進(jìn)肝豆?fàn)詈俗冃蕴叼龌ソY(jié)型患者平衡功能恢復(fù)，能顯著改善患者生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：wilson??；肝豆靈；平衡功能；痰瘀互結(jié)

中圖分類號：R742.4文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B文章編號：1007-2349（2023）05-0055-04

肝豆?fàn)詈俗冃杂址QWilson病，是一種遺傳性銅代謝障礙所致肝臟及基底核損害為主的疾?。?］。患者主要表現(xiàn)為錐體外系癥狀，K-F環(huán)。錐體外系癥狀為最常見的首發(fā)神經(jīng)癥狀［2］如肌張力障礙、平衡障礙和震顫等。Wilson病在中國的患病率高達(dá)約5.9/10萬［3］，其中以青少年兒童為多見。目前在臨床應(yīng)中首推青霉胺進(jìn)行排銅治療，但是在治療中可能會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)加重、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)，且有時是不能逆轉(zhuǎn)的損害。二巰丙磺酸鈉注射液、二巰丁二酸臨床上也常用，但是長期使用可能導(dǎo)致肝損害、過敏等不良反應(yīng)，且價格昂貴。經(jīng)過前期大量研究發(fā)現(xiàn)，肝豆靈具有療效溫和、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，如江海林等［4］通過臨床實(shí)驗(yàn)肝豆靈片對痰瘀互結(jié)證的WD患者進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能夠改善wilson 病患者腦區(qū)的rCBF部分功能，改善了神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征。韓輝等［5］認(rèn)為肝豆靈可促進(jìn)銅負(fù)荷小鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞增殖，因此肝豆靈與西藥驅(qū)銅治療在改善神經(jīng)功能中發(fā)揮了一定作用。且中藥治療副作用少、復(fù)發(fā)率低、安全性高、低廉的價格可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，使用中藥治療是非常重要的。本文旨在探討肝豆靈聯(lián)合DMPS（二巰丙磺酸鈉）驅(qū)銅治療對Wilson病伴平衡障礙方面的影響，選取于本院治療的60例Wilson患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般臨床資料 本研究選取2021年10月—2022年3月期間于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心住院的痰瘀互結(jié)型Wilson病伴平衡功能障礙的患者60例，使用隨機(jī)分組法將其分為對照組和治療組，治療組30例，其中女13例，男17例；年齡18～36（22.8±7.6）歲；病程13～32（22.2±5.5）個月。對照組30例，其中女16例，男14例；年齡15～31（22.8±4.6）歲；病程1～36（19.4±8.2）個月。2組患者性別、年齡、病程分別進(jìn)行比較，差異無顯統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合《神經(jīng)病學(xué)》［6］中Wilson病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）符合Wilson病中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。（3）年齡16～50歲。（4）經(jīng)兩名主治醫(yī)師及以上職稱醫(yī)生仔細(xì)專科檢查確定有平衡障礙的患者。（4）受試者或家屬自愿簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）患者合并嚴(yán)重精神障礙，不能協(xié)同完成者。（2）依從性差，沒有遵循規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)而中斷治療者。（3）同時參加其他藥物臨床試驗(yàn)。（4）孕婦及哺乳期女性。

1.4治療方法所有患者，在住院治療期間，囑咐低銅高蛋白飲食，對照組予以DMPS（20 mg/kg·d）溶入5%GS250 mL緩慢靜脈滴注基礎(chǔ)排銅治療，每日1次，連用6 d，第7 d給予口服葡萄糖酸鋅70 mg/片，280 mg/次，3次/d補(bǔ)鋅、10%葡萄糖酸鈣20 mL溶入5%GS100 mL緩慢靜脈滴注補(bǔ)鈣連用2 d，每個療程共8 d。治療組是在對照組的基礎(chǔ)上加用肝豆靈（安徽省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，皖藥制字：Z20050071，規(guī)格0.3 g/片）口服，1.5 g/次，3次/d。共4個排銅療程。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1平衡功能（1）BBS平衡量表［8］：包含靜態(tài)和動態(tài)平衡，共 14個項(xiàng)目，總分 56 分，得分越高表明平衡功能越好。（2）TUGT 測試［9］：讓受試者先坐在背椅上，然后以其最快的速度站起來，向前行走3m，再轉(zhuǎn)身折返坐到背椅上，記錄整個過程所需要的時間，是一種比較快速評定患者平衡功能的測試。

1.5.2中醫(yī)證候積分參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［10］，對符合本次研究證型的中醫(yī)癥狀，根據(jù)無、輕、中、重分別評分 0～3分。

1.5.324 h尿酮檢測治療前后，告知患者早7時排空尿液，收集其后的尿液，至第二天晨7時止。記錄總尿量，并取5mL的尿液進(jìn)行檢測。用GGX系列原子吸收分光光度測定尿酮水平。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表達(dá)，用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較合正態(tài)分布的計量資料；治療前后用配對樣本t檢驗(yàn)對比。用相對數(shù)表達(dá)計數(shù)資料，組間比較采用χ²檢驗(yàn)。P<0.05差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組患者治療前后平衡功能比較2組患者治療前BBS評分及TUGT評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），表明具有可比性；治療后2組患者BBS評分明顯升高及TUGT評分明顯下降，且治療組評分較對照組評分變化更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.22組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較2組患者治療前中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后2組患者中醫(yī)證候積分明顯下降且治療組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.32組患者治療前后24h尿銅比較2組患者治療前24h尿銅差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后2組患者24尿銅顯著升高，且治療后觀察組患者24h尿酮明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3討論

肝豆?fàn)詈俗冃允且环N可治療的神經(jīng)遺傳性疾病，但極易被誤診，常常會導(dǎo)致病情快速發(fā)展。研究表明，平衡功能是人體的一種重要功能，主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控［11］，Wilson病患者銅主要沉積在錐體外系中的基底節(jié)區(qū)，當(dāng)沉積在其中的底核-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路時，患者會出現(xiàn)走路姿勢不穩(wěn)、肢體震顫、手足徐動等癥狀；另外小腦主要負(fù)責(zé)人體平衡功能，銅大量沉積在小腦會引起導(dǎo)致Wilson病患者肢體不協(xié)調(diào)及平衡功能障礙。

在祖國醫(yī)學(xué)上，一般從臨床表現(xiàn)將其歸屬于“顫病”“痙病”“黃疸”“水腫”等范疇［12］。銅在中醫(yī)上歸屬于津液，津液濡養(yǎng)皮膚肌肉、四肢百??；病理上津液輸布障礙，導(dǎo)致津液不化，凝聚成痰［13］，中醫(yī)認(rèn)為痰為有形之邪，易使氣機(jī)閉阻，使血液阻滯，日久化瘀，血瘀、痰濁往往易相互膠著，最終導(dǎo)致痰瘀互結(jié)。痰瘀易上擾清竅，從而腦竅失養(yǎng)，出現(xiàn)神志不清，行走不穩(wěn)。經(jīng)過長期研究發(fā)現(xiàn)，痰瘀互結(jié)是Wilson病最常見的臨床證型［14］，基于其中醫(yī)病機(jī)及銅毒之邪致病特點(diǎn)，安徽省中醫(yī)院肝豆?fàn)詈俗冃詤f(xié)作組研制出特色院內(nèi)制劑肝豆靈。肝豆靈（基礎(chǔ)方由郁金、姜黃、丹參、莪術(shù)、雞血藤、澤瀉、大黃、黃連組成）中郁金有散瘀、利膽疏肝的功效；姜黃有行氣化瘀、通絡(luò)止痛的作用，兩者同用，起到活血散瘀、疏肝利膽之功，共為君藥。莪術(shù)活血化瘀，黃連解毒利濕，共為臣藥。丹參、雞血藤活血、祛風(fēng)活絡(luò)。大黃排銅解毒、通腑利濕。莪術(shù)、澤瀉行氣血、化水濕。諸藥同用，起到消痰祛瘀、排銅解毒之功。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明大黃提取物通過促進(jìn) Egrs、NGF及BDNF的表達(dá)，加速神經(jīng)元的再生［15］。黃連提取物黃連素，通過調(diào)節(jié)Caspase通路途徑抑制腦細(xì)胞的凋亡［16］。丹參提取物丹參酮ⅡA對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的調(diào)節(jié)作用，可抑制神經(jīng)元凋亡，增強(qiáng)抗氧化酶的活性，誘導(dǎo)Nrf2核異位［17］，降低反應(yīng)性膠質(zhì)增生從而保護(hù)腦組織。郁金、姜黃、莪術(shù)中均含有姜黃素類具有抗氧化、抗炎、抑制血小板凝聚的作用［18］。雞血藤、澤瀉、金錢草有效成分具有抗氧化能力［19-21］。

本研究結(jié)果顯示，肝豆靈聯(lián)合DMPS驅(qū)銅治療能使BBS評分、TUGT評分和中醫(yī)癥狀積分降低，24h尿銅增加，且治療組明顯優(yōu)于對照組，由此可推測，肝豆靈聯(lián)合DMPS西藥驅(qū)銅治療可通過增加銅在腸道、尿道的排出，改善患者平衡功能障礙。且方中的多種藥物的成分具有抗氧化應(yīng)激、保護(hù)腦神經(jīng)等作用，因此筆者認(rèn)為，肝豆靈聯(lián)合DMPS驅(qū)銅治療可以從保護(hù)腦神經(jīng)的方面出發(fā)改善患者的平衡功能障礙。

以往Wilson病患者的研究主要集中在其發(fā)病機(jī)制、治療和臨床表現(xiàn)等方面，但平衡障礙是影響Wilson病患者生活質(zhì)量的主要因素，但對此方面研究較少。本研究表明，肝豆靈和DMPS驅(qū)銅治療相結(jié)合，可以顯著改善Wilson痰瘀互結(jié)型患者的平衡功能。然而，肝豆靈的基本處方主要是以化痰祛瘀的方法來改善體內(nèi)銅代謝的異常，為達(dá)到不同患者的需求，還要調(diào)整藥物的成分以滿足不同患者的個體化差異，從而提高臨床療效。

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（收稿日期：2022-08-16）