重組人腦利鈉肽治療高齡心力衰竭患者的有效性和安全性

張含兵 郭傳超 張 冉 馬 曉 王 萍 朱婷婷 段魯勤

泰安市中心醫(yī)院老年心血管病科，山東 泰安 271000

心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，病理生理過(guò)程包括心肌損害、心室重構(gòu)、交感神經(jīng)興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、血管加壓素系統(tǒng)失調(diào)及各種體液因子的改變等。凍干重組人腦利鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rh-BNP）針對(duì)心力衰竭過(guò)程中的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)，可外源性補(bǔ)充腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）激素，改善血流動(dòng)力學(xué)異常，在改善心功能、治療心力衰竭方面起到了良好的效果。心力衰竭發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸升高，但由于各種原因，臨床實(shí)踐中針對(duì)高齡心衰患者應(yīng)用rh-BNP的報(bào)道較少。本研究通過(guò)回顧性分析，旨在探討高齡心衰患者應(yīng)用rh-BNP的療效及安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

回顧性分析2021 年2 月至2022 年2 月于泰安市中心醫(yī)院老年心血管病科診治的80 歲及以上的高齡心力衰竭患者93例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡 ≥ 80 歲；紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）慢性心功能分級(jí)Ⅱ ～Ⅳ級(jí)；N 末端B 型利鈉肽原（N-terminal prob-type natriuretic peptide，NT-proBNP） ≥ 1 800 pg/mL。

1.2 方法

根據(jù)是否應(yīng)用rh-BNP，將患者分為觀察組和對(duì)照組。其中觀察組47 例患者接受常規(guī)抗心力衰竭藥物治療［包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β 受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、洋地黃等］ + rh-BNP以0.007 5 ～ 0.01 μg/（kg·min）持續(xù)泵入，3 d 后予以停藥；余46 例患者為對(duì)照組，因各種原因未應(yīng)用rh-BNP（原因包括rh-BNP 暫無(wú)藥、患者及家屬拒絕），僅應(yīng)用常規(guī)抗心衰治療。統(tǒng)計(jì)治療期間患者頭痛、癥狀性低血壓、新發(fā)心律失常等不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時(shí)統(tǒng)計(jì)臨床癥狀改善狀況。統(tǒng)計(jì)治療3 d 后所有患者血清NT-proBNP、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、血清鉀、鈉、肌酐水平，比較治療前后上述指標(biāo)變化。

療效判定：（1）死亡；（2）無(wú)效：活動(dòng)耐量無(wú)增加，肺部啰音無(wú)減少，浮腫無(wú)改善，夜間陣發(fā)性呼吸困難，心功能提升不足1級(jí)；（3）有效：患者活動(dòng)耐量輕度增加，肺部啰音減少，浮腫減輕，心功能提升1級(jí)；（4）顯著有效：患者活動(dòng)耐量明顯增加，肺部啰音消失，干體質(zhì)量穩(wěn)定，無(wú)夜間呼吸困難，心功能提升2級(jí)。死亡、無(wú)效記為0分，有效記為1分，顯著有效記為2分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以xˉ± s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；分類(lèi)資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較

兩組患者年齡、性別、高血壓病、糖尿病、房顫、腫瘤、感染、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、基礎(chǔ)用藥等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組心力衰竭患者基線資料比較［± s，n （%）］

表1 2組心力衰竭患者基線資料比較［± s，n （%）］

注：LVEF為左室射血分?jǐn)?shù)；ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB為血管緊張素受體拮抗劑。

基線資料一般情況年齡/歲男性［n（%）］伴發(fā)疾病［n（%）］高血壓病糖尿病房顫腫瘤感染左心功能LVEF/%左心室直徑/mm左心房/mm平均住院時(shí)間/d基礎(chǔ)用藥［n（%）］ACEI或ARB β受體阻滯劑利尿劑螺內(nèi)酯洋地黃觀察組（n = 47）85.04 ± 4.82 25（53.19）28（59.57）11（23.40）12（25.53）6（12.77）43（91.48）54.14 ± 8.76 48.74 ± 7.94 44.43 ± 13.69 13.06 ± 6.87 37（66.07）35（62.50）33（58.93）35（62.50）3（5.35）對(duì)照組（n = 46）84.09 ± 3.62 23（50.00）23（50.00）5（10.87）16（34.78）3（6.52）42（91.30）53.54 ± 11.61 46.21 ± 8.15 44.18 ± 13.22 10.91 ± 4.52 28（62.22）30（66.67）23（51.11）27（60.00）4（8.89）t/χ2 1.079 0.095 0.86 2.564 0.945 1.037 0.001 0.266 1.416 0.083 1.281 0.161 0.189 0.617 0.066 0.482 P 0.283 0.758 0.354 0.109 0.331 0.504> 0.999 0.791 0.161 0.934 0.078 0.688 0.664 0.432 0.798 0.764

2.2 化驗(yàn)指標(biāo)比較

兩組患者治療前后NT-proBNP、CRP、肌酐水平等比較，見(jiàn)表2。治療前后觀察組患者血清NT-proBNP、CRP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）；治療前后觀察組患者血清肌酐差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），但結(jié)合實(shí)際考慮有臨床意義。治療前后對(duì)照組血清NT-proBNP、CRP、肌酐比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。

表2 2組心力衰竭患者治療前后化驗(yàn)指標(biāo)比較（± s）

表2 2組心力衰竭患者治療前后化驗(yàn)指標(biāo)比較（± s）

注：NT-proBNPC為重組人腦利鈉肽；CRP為C反應(yīng)蛋白。與對(duì)照組治療后比較，aP < 0.05。

項(xiàng)目NT-proBNPC/（pg/mL）CRP/（mg/L）肌酐/（μmol/L）鉀/（mmol/L）鈉/（mmol/L）觀察組治療前4 784.89 ± 273 8.57 38.51 ± 53.61 107.65 ± 54.12 4.11 ± 0.66 137.39 ± 5.54治療后2 825.30 ± 2 578.94a 13.95 ± 14.56a 121.56 ± 89.56 4.23 ± 0.68 138.76 ± 4.79 t 2.342 2.144?0.870?0.842?1.189 P 0.022 0.036 0.387 0.402 0.238對(duì)照組治療前4 163.91 ± 3 014.12 35.45 ± 44.97 101.23 ± 65.90 3.91 ± 0.61 137.11 ± 6.33治療后4 481.91 ± 2 849.49 39.74 ± 50.29 99.61 ± 53.58 4.39 ± 0.59 139.82 ± 3.04 t?0.407?0.287 0.101?3.217?2.474 P 0.685 0.775 0.919 0.002 0.016

2.3 2組患者臨床治療效果比較

治療過(guò)程中觀察組有1 例患者死亡（2.12%），死亡原因?yàn)樾牧λソ吆喜⒑粑ソ?；?duì)照組有1 例患者死亡（2.17%），死亡原因?yàn)槟X栓塞。觀察組治療總有效率為78.72%，顯著有效率為44.68%，無(wú)效率為21.27%；對(duì)照組治療總有效率為76.08%，顯著有效率為28.26%，無(wú)效率為21.74%：兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z= -0.282，P= 0.778）。

2.4 不良事件發(fā)生、血清鉀鈉前后比較

治療過(guò)程中出現(xiàn)癥狀性低血壓3 例，其中觀察組1 例（2.12%），對(duì)照組2 例（4.34%），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.612 ，P= 0.434）。觀察組未觀察到與rh-BNP相關(guān)的頭痛與新發(fā)心律失常。

觀察組治療前后血清鉀比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。對(duì)照組治療前后血清鉀、血清鈉比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），但結(jié)合臨床實(shí)際，有臨床意義。

3 討 論

BNP 主要由心室肌分泌，應(yīng)對(duì)心衰過(guò)程中的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂。但在心衰失代償期，血流動(dòng)力學(xué)急劇紊亂，BNP 分泌雖大量增加，依然不足以應(yīng)對(duì)快速惡化的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。因此，需補(bǔ)充外源性BNP來(lái)發(fā)揮其糾正心衰的作用。

rh‐BNP是一種生物合成制劑，國(guó)外商品名為奈西利肽，于2001年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市用于治療急性心力衰竭。研究證實(shí)，rh-BNP在改善心衰患者血流動(dòng)力學(xué)紊亂、緩解呼吸困難等方面具有良好效果［1-2］。長(zhǎng)久以來(lái)，rh-BNP作為一種抗心衰藥物，在指南中作為一種擴(kuò)血管藥物來(lái)推薦［3-4］。除外擴(kuò)張血管作用，該藥還可抑制交感神經(jīng)興奮，對(duì)抗心力衰竭時(shí)腎上腺素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和抗利尿激素系統(tǒng)的血管收縮、水鈉潴留效應(yīng)。該藥無(wú)正性變時(shí)、變力作用，不增加心肌耗氧，對(duì)大部分舒張性心衰的高齡患者適宜。

BNP 水平與心衰嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)［3-5］。既往研究表明，心力衰竭時(shí)CRP水平與NYHA心功能分級(jí)呈正比，且可以反映治療效果理想與否［6-7］。在本研究中，觀察組治療后NT-proBNP 與CRP 均明顯下降（4 784.89vs. 2 825.30 pg/mL，P= 0.022；38.53vs. 13.95 mg/L，P= 0.036），而對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)的下降（4 163.91 vs. 4 481.91 pg/mL，P=0.685；35.45vs. 39.74 mg/L，P= 0.775）。同時(shí)將治療后觀察組與對(duì)照組患者的NT-proBNP、CRP 進(jìn)行比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2 825.30vs. 4 481.91pg/mL，P= 0.027；13.95vs. 39.74 mg/L，P= 0.026）。故此認(rèn)為，rh-BNP治療高齡心衰是有效的。

但在本研究中rh-BNP較傳統(tǒng)抗心衰藥物，并未觀察到更好的臨床癥狀緩解?？紤]與如下原因相關(guān)：（1）高齡患者心臟儲(chǔ)備功能下降，心功能逆轉(zhuǎn)困難；（2）臨床療效考評(píng)指標(biāo)為活動(dòng)耐量是否增加、肺部啰音是否減少、浮腫改善與否，主觀成分較多。而老年病的特點(diǎn)就是臨床癥狀不典型，且很大一部分患者基礎(chǔ)活動(dòng)能力下降，自我表達(dá)不適或改善的能力下降，且有多數(shù)合并肺功能下降［8］，而慢性肺疾病患者活動(dòng)耐量改善困難。上述原因限制了本研究對(duì)臨床療效的判定。

本研究中試驗(yàn)組治療后肌酐水平略上升（107.65vs. 121.56 μmol/L，P= 0.387），同時(shí)將治療后觀察組與對(duì)照組患者肌酐比較（121.56vs. 99.61μmol/L，P= 0.294），該上升趨勢(shì)仍然存在，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。rh-BNP對(duì)腎功能的影響，多年來(lái)并無(wú)定論[9-11]，2005 年發(fā)表在循環(huán)雜志上的一項(xiàng)Meta 分析顯示，奈西利肽明顯增加了急性心衰患者腎功能惡化（血肌酐上升44.2 μmol/L）的風(fēng)險(xiǎn)，自此開(kāi)啟了中外學(xué)者對(duì)rh-BNP 對(duì)腎功能影響的爭(zhēng)論[12-13]。從藥代動(dòng)力學(xué)上講，機(jī)體內(nèi)BNP 以3 種獨(dú)立的機(jī)制從循環(huán)系統(tǒng)中清除（按重要性大小進(jìn)行排序）：（1）通過(guò)與細(xì)胞表面的清除性受體結(jié)合，隨后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并被溶酶體中的蛋白酶水解；（2）多肽被血管內(nèi)皮上的中性?xún)?nèi)肽酶水解切割；（3）通過(guò)腎臟清除（<2%）。故rh-BNP本身不增加腎臟代謝負(fù)擔(dān)，不增加腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。且該藥可以選擇性擴(kuò)張腎動(dòng)脈，提高腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力，增加腎小球?yàn)V過(guò)率；同時(shí)刺激腎小球系膜上的特異性受體，減少內(nèi)皮素‐1產(chǎn)生，松弛系膜細(xì)胞，增加腎小球?yàn)V過(guò)面積；抑制腎小管和集合管對(duì)鈉的重吸收，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，減少醛固酮分泌，拮抗血管加壓素等，進(jìn)而抑制抗利尿作用。同時(shí)作為該藥上市以來(lái)最大的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，ASCEND‐HF 研究結(jié)果表明，奈西立肽對(duì)死亡率沒(méi)有影響，與腎功能惡化也沒(méi)有相關(guān)性[14]。文獻(xiàn)報(bào)道，rh‐BNP 在標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)，短期內(nèi)可以觀察到BUN、Cr 呈上升趨勢(shì)，但rh‐BNP停用數(shù)天后再次復(fù)查，可觀察到上述指標(biāo)降至基線水平甚至更低[15‐16]。意味著rh‐BNP的遠(yuǎn)期療效對(duì)腎功能有一定的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，BNP可增加心衰生物工程模型腎血流量，給藥劑量為0.020μg/(kg?min）時(shí)效果最強(qiáng)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組應(yīng)用rh‐BNP 治療后肌酐略上升，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)參照2020年美國(guó)臨床化學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的急性腎損傷實(shí)驗(yàn)室診斷指導(dǎo)建議，當(dāng)基線血肌酐≥ 90μmol/L 時(shí)，血肌酐升高超過(guò)1.2 倍基線水平時(shí)診斷為急性腎損傷18]。本研究中發(fā)現(xiàn)的肌酐上升并未達(dá)到急性腎損傷的標(biāo)準(zhǔn)，考慮其并無(wú)臨床意義。故此認(rèn)為，rh‐BNP對(duì)老年心力衰竭患者腎功能無(wú)明顯影響。

本研究為單中心小樣本的回顧性研究，同時(shí)僅為住院治療期間短期內(nèi)觀察相關(guān)指標(biāo)的變化，結(jié)論尚需多中心、大樣本、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突