光學(xué)相干斷層成像指導(dǎo)冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄介入治療進(jìn)展

韓燕 袁曉航 高磊

近年來，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（p e r c u t a n e o u s coronary intervention，PCI）技術(shù)發(fā)展迅速，包括PCI輔助器械、支架設(shè)計(jì)、藥物治療等方面均取得了巨大進(jìn)步，手術(shù)流程得到簡化，并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，手術(shù)成功率增加，越來越多的高危復(fù)雜病變可以接受PCI［1］。但是，冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）事件和由此引發(fā)的再次靶血管血運(yùn)重建的年發(fā)生率仍較高，臨床實(shí)踐中藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）所致ISR仍占接受PCI患者的5%～10%［2］。研究顯示，與原位冠狀動脈病變的PCI相比，ISR相關(guān)的主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高［3-4］?？紤]到全球每年約有數(shù)百萬的DES置入［5］，ISR是一個(gè)具有重要意義的臨床公共衛(wèi)生問題。

鑒于ISR形成機(jī)制復(fù)雜，危險(xiǎn)因素眾多且預(yù)后不佳，大量隨機(jī)對照試驗(yàn)致力于不同治療手段對ISR患者的療效評價(jià)［6］，但均未強(qiáng)制將腔內(nèi)影像作為常規(guī)手段用于指導(dǎo)ISR患者的介入治療。腔內(nèi)影像技術(shù)克服了傳統(tǒng)血管造影的診斷局限性，在更準(zhǔn)確地評估ISR狹窄程度的同時(shí)，還能夠識別ISR潛在的病理生理發(fā)生機(jī)制，為定義和分類ISR提供豐富信息［7-8］。2018年歐洲血運(yùn)重建指南［9］和歐洲冠狀動脈腔內(nèi)影像專家共識［10］均推薦腔內(nèi)影像技術(shù)，包括光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）與血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）作為指導(dǎo)ISR診治的重要手段。盡管缺乏前瞻性隨機(jī)對照研究證實(shí)腔內(nèi)影像在指導(dǎo)ISR介入治療方面的數(shù)據(jù)，近年來觀察性研究初步證實(shí)OCT與IVUS能有效降低接受冠狀動脈支架置入患者的心血管性死亡及不良事件［11］。

本文 旨在探討OCT在識別ISR原因方面的潛在價(jià)值，介紹近年來OCT指導(dǎo)ISR介入治療研究結(jié)果和相關(guān)治療流程。

1 ISR 的流行病學(xué)特點(diǎn)

ISR被認(rèn)為是現(xiàn)代PCI的“阿喀琉斯之踵”，其形成機(jī)制復(fù)雜，多種因素參與其中，包括生物因素、解剖因素及手術(shù)或支架因素等［12］。隨著支架技術(shù)的更新迭代，DES在PCI中被廣泛應(yīng)用，ISR發(fā)生率由30%下降至5%～10%［13-15］，然而由于行PCI的冠心病患者逐年增多以及手術(shù)復(fù)雜程度的增加，針對ISR的介入治療仍是臨床所面臨的一大挑戰(zhàn)。

目前DES已成為冠狀動脈疾病患者行PCI的主流支架類型。越來越多的證據(jù)表明，DES-ISR與裸金屬支架內(nèi)再狹窄（bare metal stent-ISR，BMS-ISR）在發(fā)生時(shí)間、病變形態(tài)、病理生理學(xué)特點(diǎn)以及抗再狹窄療效方面均存在差異［16-19］。DES-ISR患者中13%可表現(xiàn)為急性冠狀動脈綜合征的癥狀，多在DES置入后6～9個(gè)月后發(fā)病且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加直至術(shù)后2年。相較于BMS-ISR，DES-ISR預(yù)后更差，復(fù)發(fā)性ISR及不良心血管事件發(fā)生率更高［20-21］。在DES-ISR中，不同的病變形態(tài)間預(yù)后同樣存在差異，與局灶性ISR相比，彌漫性ISR的復(fù)發(fā)率增加1.2倍，閉塞性ISR增加3.9倍，且彌漫性或閉塞性ISR再次發(fā)生ISR時(shí)往往同樣表現(xiàn)為彌漫性或閉塞性的病變形態(tài)［20］。

2 OCT 對ISR 發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識

憑借極高的軸向分辨率及接近離體病理水平的解剖成像優(yōu)勢，OCT可為ISR潛在病因及形成機(jī)制提供更為可靠的證據(jù)（圖1）［22］。對于ISR常見的機(jī)械因素而言，如支架膨脹不全、支架斷裂、邊緣夾層等，OCT的檢出識別能力可與IVUS媲美，甚至優(yōu)于IVUS［23-24］。2018年歐洲血運(yùn)重建指南［9］及腔內(nèi)影像專家共識［10］均建議，使用OCT進(jìn)行冠狀動脈內(nèi)成像來闡明ISR的機(jī)制（Ⅱa類）。

圖1 不同類型ISR 的OCT 典型影像 A.均質(zhì)型新生內(nèi)膜；B.異質(zhì)型新生內(nèi)膜；C.分層型新生內(nèi)膜；D.鈣化性新生內(nèi)膜（箭頭所示）；E.脂質(zhì)性新生內(nèi)膜；F.微通道（箭頭所示）；G.斑塊破裂（箭頭所示）；H.支架貼壁不良（箭頭所示）Figure 1 OCT typical images of in-stent restenosis with diff erent mechanisms

此外，OCT可更好地描述組織特征，描繪管腔新生內(nèi)膜界面。2009年，Gonzalo等［25］根據(jù)ISR組織在OCT上的外觀將其分為均質(zhì)型、異質(zhì)型和分層型三種類型，各分型分別反映了新生內(nèi)膜的不同組織特性。BMS-ISR在OCT上普遍表現(xiàn)為均勻的高信號組織帶，反映了新生內(nèi)膜組織中富含平滑肌細(xì)胞。相反，DES-ISR在OCT上表現(xiàn)為衰減、分層、異質(zhì)型組織，這可能代表富含蛋白多糖的新生內(nèi)膜組織或新生動脈粥樣硬化斑塊。由于炎癥、蛋白聚糖積累和水腫，支架小梁周圍低信號區(qū)域與加速形成ISR有關(guān)［18］。鑒于在臨床實(shí)踐中部分病變無法對應(yīng)到該分型的任何一種類型，Yamamoto等［26］于2020年對該分型進(jìn)行了修正，根據(jù)ISR組織在OCT上的表現(xiàn)分為了六種類型。該分型能夠有效區(qū)分脂質(zhì)、鈣化性病變，并可識別新生動脈粥樣硬化，具有潛在的指導(dǎo)治療及預(yù)后價(jià)值。

OCT有助于確定新生動脈粥樣硬化，通常被定義為連續(xù)≥3幀圖像上觀察到包含脂質(zhì)或鈣化斑塊的新生內(nèi)膜增生，或存在脂質(zhì)性新生內(nèi)膜增生破裂。一項(xiàng)針對二代DES置入后新生動脈粥樣硬化的回顧性觀察研究［7］顯示：新生動脈粥樣硬化在二代DES置入后再狹窄患者中的患病率約為28.5%，且隨著支架置入時(shí)間的延長而增加，支架置入后1～3年患病率為19%，3～5年為32%，5～7年為31%，7年之后高達(dá)75%［27］。新生動脈粥樣硬化是DES-ISR和血栓形成的共同途徑。在PRESTIGE（prevention of late stent thrombosis by a interdisciplinary global european effort）登記系統(tǒng)［28］中，231例血栓形成患者接受了OCT，新生動脈粥樣硬化是極晚期（1年）患者中最常見的表現(xiàn)（33.3%）。Ali等［29］利用OCT和近紅外光譜進(jìn)一步確定了新生動脈粥樣硬化的類型，包括薄帽型、厚帽型、支架周圍型新生動脈粥樣硬化及既往存在的纖維動脈粥樣硬化。Kang等［30］對DES-ISR進(jìn)行OCT分析顯示，在50例極晚期DES-ISR（PCI術(shù)后20個(gè)月）患者中，52%的病變有至少1個(gè)部位含有薄帽纖維動脈粥樣硬化，58%有至少1個(gè)部位的支架內(nèi)新生內(nèi)膜破裂，58%有血栓形成。

基于OCT的新生動脈粥樣硬化評估對指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后評估具有重要價(jià)值。Nakamura等［31］對比伴或不伴有新生動脈粥樣硬化ISR的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化的PCI術(shù)后3年預(yù)后更差［臨床驅(qū)動靶病變血運(yùn)重建（target lesion revascularization，TLR）率，41.7%比29.6%，P=0.024］。Chen等［27］基于OCT圖像分析不同類型新生動脈粥樣硬化的預(yù)后，認(rèn)為脂質(zhì)性新生動脈粥樣硬化與更高的靶病變失?。ㄐ脑运劳?、靶血管梗死、靶病變明確的支架內(nèi)血栓形成或臨床驅(qū)動的TLR）相關(guān)［風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）2.05，95%CI1.36～3.09，P＜0.001）］。而另外一項(xiàng)研究［32］則發(fā)現(xiàn)在ISR中，大量的鈣化（厚度＞0.5 mm，弧度＞180°，既包含鈣化性新生動脈粥樣硬化又包含支架周圍鈣化）與支架膨脹不全相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致更差的臨床結(jié)局。

3 新生內(nèi)膜性質(zhì)與ISR 介入治療策略

得益于優(yōu)越的軸向分辨率，OCT可根據(jù)不同的信號特點(diǎn)進(jìn)一步識別ISR新生內(nèi)膜性質(zhì)，有證據(jù)表明其可間接反映ISR介入治療后的血管壁反應(yīng)。Tada等［33］通過對214處ISR病變進(jìn)行OCT分析并比較接受普通球囊血管成形術(shù)（plain old balloon angioplasty，POBA）組及POBA聯(lián)合藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）組間的預(yù)后差異。發(fā)現(xiàn)隨訪6～8個(gè)月后，當(dāng)新生內(nèi)膜信號均勻或非富脂時(shí)，POBA聯(lián)合DCB組相較于單純POBA組ISR和TLR發(fā)生率均較低，而當(dāng)新生內(nèi)膜信號不均勻或分層時(shí)并未發(fā)現(xiàn)顯著的組間差異。該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步比較POBA組、DCB組與DES組3組間預(yù)后差異時(shí)同樣得出了相似的結(jié)果，表現(xiàn)均勻的新生內(nèi)膜病變中，POBA組的ISR和TLR發(fā)生率均顯著高于DCB組和DES組，而在表現(xiàn)不均勻的新生內(nèi)膜病變中則未發(fā)現(xiàn)上述差異［34］。另外兩項(xiàng)基于OCT不同新生內(nèi)膜表現(xiàn)評估ISR接受DCB治療預(yù)后差異的研究提示，新生內(nèi)膜均勻組較不均勻組接受DCB治療的預(yù)后更好［35-36］。而一項(xiàng)旨在探討ISR新生內(nèi)膜不同性質(zhì)對接受DCB或DES治療的交互影響的研究結(jié)果同樣支持上述發(fā)現(xiàn)，即新生內(nèi)膜高異質(zhì)性組接受DCB治療較DES治療的主要不良心血管事件（全因死亡、心肌梗死或臨床驅(qū)動TLR）發(fā)生率更高，而低異質(zhì)性組不同干預(yù)措施的預(yù)后相似［37］。上述研究均證實(shí)術(shù)前識別ISR不同新生內(nèi)膜性質(zhì)可指導(dǎo)優(yōu)化介入治療策略，其潛在原因或?yàn)镈CB的作用機(jī)制主要是抑制平滑肌細(xì)胞增殖，而在均質(zhì)型新生內(nèi)膜中主要成分為平滑肌細(xì)胞，故DCB對均質(zhì)型增殖新生內(nèi)膜抑制作用更加顯著；相反，異質(zhì)型內(nèi)膜組成分復(fù)雜（細(xì)胞外基質(zhì)、蛋白多糖、巨噬細(xì)胞、機(jī)化血栓等），DCB效果不佳顯而易見。

富含鈣化成分的新生動脈粥樣硬化或鈣化結(jié)節(jié)是ISR治療的一個(gè)難點(diǎn)，針對鈣化病灶需要進(jìn)行充分的斑塊減容預(yù)處理（特殊球囊、旋磨、準(zhǔn)分子激光、震波球囊等）以達(dá)到最佳的介入治療條件。OCT可實(shí)現(xiàn)鈣化病變的準(zhǔn)確識別與評估，對指導(dǎo)介入治療、降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率、改善患者預(yù)后具有重要意義。在OCT圖像上，鈣化斑塊具有低背反射和低衰減的特性，通常表現(xiàn)為邊緣銳利的低信號或不均勻信號區(qū)域。相較于IVUS，OCT空間分辨率更高，更易于檢出鈣化病變及評估嚴(yán)重程度（范圍及厚度），其診斷鈣化病變的敏感度及特異度分別可達(dá)96%、97%［38］。需要強(qiáng)調(diào)的是，鈣化斑塊較厚時(shí)（超過1.6 mm），受限于較弱的斑塊穿透能力，OCT可能觀測不到鈣化斑塊后緣輪廓。

4 OCT 指導(dǎo)ISR 的介入治療流程

歐洲目前指南將DES或DCB治療ISR作為Ⅰ類推薦［9］。最新的美國冠狀動脈血運(yùn)重建指南［39］中，推薦重復(fù)DES置入作為ISR介入治療的首選方法（ⅠA）。然而，對于特定的ISR病變需要采取更多的預(yù)處理措施以優(yōu)化治療方案：支架膨脹不全需要使用高壓球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張；頑固性支架膨脹不全需要超高壓球囊、血管內(nèi)碎石、準(zhǔn)分子激光或斑塊旋磨術(shù)進(jìn)行干預(yù)；而對于多層（＞2層）支架置入后的ISR推薦行冠狀動脈旁路移植術(shù)；如進(jìn)行PCI則應(yīng)避免DES再次置入，可考慮采用DCB和高壓切割或積分球囊以及血管內(nèi)近距離放射治療的聯(lián)合處理措施來減少反復(fù)ISR的風(fēng)險(xiǎn)［12］。腔內(nèi)影像技術(shù)，尤其是OCT憑借其極高的軸向分辨率可通過定性及定量參數(shù)輔助指導(dǎo)術(shù)者準(zhǔn)確評估ISR發(fā)生機(jī)制并進(jìn)行針對性預(yù)處理。

O C T引導(dǎo)下介入治療流程國內(nèi)外尚未形成共識。Waksman分型是目前被臨床廣泛接受，也是目前唯一專門基于OCT提出的對ISR治療具有指導(dǎo)意義的一種分型［40］。該分型根據(jù)不同的病因及病變性質(zhì)，將ISR分為了5種類型，包括，Ⅰ型：機(jī)械因素導(dǎo)致的ISR（A.支架膨脹不全；B.支架斷裂）；Ⅱ型：生物因素導(dǎo)致的ISR（A.新生內(nèi)膜增生；B.新生動脈粥樣硬化，不伴鈣化；C.新生動脈粥樣硬化伴鈣化）；Ⅲ型混合因素（機(jī)械及生物因素）導(dǎo)致的ISR、Ⅳ型慢性阻塞性ISR；Ⅴ型多層支架置入型ISR。針對不同分型，作者提供了針對性的干預(yù)策略，對于OCT指導(dǎo)ISR介入治療具有顯著的指導(dǎo)意義。

除專門基于OCT提出的Waksman分型外，既往研究借助腔內(nèi)影像技術(shù)（血管造影、IVUS及OCT）已提出了數(shù)種不同版本的ISR治療流程，在指導(dǎo)ISR治療方面各有特點(diǎn)。Dorset心臟中心提出的基于腔內(nèi)影像技術(shù)的ISR治療流程，分別針對新生內(nèi)膜增生/新生動脈粥樣硬化、支架膨脹不全、支架尺寸過小及邊緣病變提供了具體的預(yù)處理及介入治療技術(shù)［41］。與之相似的是2020年歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會提出的流程，其進(jìn)一步闡明了重復(fù)DES置入與DCB治療的適應(yīng)證［42］。Erdogan等［23］于2022年提出的ISR治療流程中，首次針對不同新生內(nèi)膜性質(zhì)病變給予了治療策略推薦，而Giustino等［12］則提出了更為詳細(xì)的ISR治療流程，將其新生內(nèi)膜增生/新生動脈粥樣硬化ISR進(jìn)一步細(xì)分為單層支架、雙層支架以及局灶性或邊緣性ISR、慢性阻塞性或彌漫性ISR。此外，該流程還指出對于解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜（左主干、左前降支近段、多血管病變）且手術(shù)條件良好的患者建議考慮冠狀動脈旁路移植術(shù)治療。

無論是基于腔內(nèi)影像技術(shù)，還是基于OCT提出的ISR治療流程，盡管針對不同類型的病變提供了治療策略推薦，但是在臨床實(shí)際工作中如何按步驟進(jìn)行病變的預(yù)處理、介入治療及術(shù)后評估，上述流程并未提供路線清晰、易于實(shí)操的流程圖。近期，本團(tuán)隊(duì)初步探究出一套分步驟進(jìn)行OCT指導(dǎo)ISR治療的標(biāo)準(zhǔn)化流程，初步結(jié)果已證實(shí)該方法安全有效［43］。該流程可歸納為3個(gè)主要步驟，具體步驟如下（圖2）：（1）制定預(yù)處理措施。根據(jù)首次OCT所示ISR病變性質(zhì)選擇合適的預(yù)處理措施（機(jī)械性原因：使用高壓球囊擴(kuò)張、準(zhǔn)分子激光切除或旋磨術(shù)等；生物性原因：使用順應(yīng)性或非順應(yīng)性球囊），必要時(shí)需要反復(fù)處理（棘突球囊或切割球囊等），處理結(jié)束后評估預(yù)處理效果。（2）制定具體的治療策略。根據(jù)預(yù)處理后OCT所示的管腔殘余狹窄情況決定使用DES或DCB進(jìn)行治療。當(dāng)出現(xiàn)血管壁無夾層，或者僅有A型、B型夾層，心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)血流分級Ⅲ級，殘余狹窄≤30%時(shí)使用DCB，否則使用DES。治療結(jié)束后再次進(jìn)行OCT檢查。（3）評估術(shù)后情況，根據(jù)治療后OCT結(jié)果來決定是否進(jìn)一步優(yōu)化處理。當(dāng)有以下指標(biāo)時(shí)則無需進(jìn)一步優(yōu)化處理：①最小管腔面積≥80%的參考血管管腔面積；②DES貼壁完全；③支架膨脹良好：最小支架面積/參考管腔面積≥0.8；④無血栓、內(nèi)膜脫垂和影響血流的夾層。如果有不良并發(fā)癥發(fā)生則在進(jìn)一步治療后再次行OCT評估。經(jīng)過上述3步處理后，可最大程度保證ISR手術(shù)的精確與完善。該“三步法”治療流程是國內(nèi)首次提出的基于OCT指導(dǎo)ISR治療的標(biāo)準(zhǔn)化流程，但其是否適用于我國國情及臨床實(shí)際，需要更多臨床數(shù)據(jù)支持。

圖2 OCT“三步法”優(yōu)化指導(dǎo)ISR 介入治療 流程Figure 2 The algorithm of the three-step strategy of OCT-guided ISR intervention

5 未來展望

綜上所述，OCT對ISR形成機(jī)制及病變性質(zhì)的評估具有較大優(yōu)勢，對指導(dǎo)ISR介入治療、提高手術(shù)成功率、減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、改善患者預(yù)后具有顯著作用?；贠CT的新生內(nèi)膜性質(zhì)對治療策略及預(yù)后的影響仍有待進(jìn)一步探索。本團(tuán)隊(duì)提出的基于OCT指導(dǎo)ISR介入治療流程需要更大樣本、更長隨訪時(shí)間的前瞻性研究予以驗(yàn)證優(yōu)化。未來期待專門設(shè)計(jì)的比較OCT指導(dǎo)與單純造影指導(dǎo)ISR介入治療的前瞻性隨機(jī)對照研究結(jié)果。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突