阻塞性睡眠呼吸暫停與急性冠狀動(dòng)脈綜合征相關(guān)發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展

彭欣 劉健

1 疾病現(xiàn)狀

1.1 研究背景

根據(jù)《<中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021>概要》［1］，推算我國(guó)心血管病現(xiàn)患人數(shù)約3.3億，其中冠心病1 139萬(wàn)，因此心血管病成為城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村、城市心血管病分別占死因的46.74%和44.26%。急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）作為心血管病中較常見(jiàn)且預(yù)后較差的一類(lèi)，既往已有多項(xiàng)研究探討了其具體的致病原因和影響預(yù)后的因素。但因其相關(guān)危險(xiǎn)因素復(fù)雜多樣（已知有高血壓、高血脂、糖尿病及糖耐量異常、吸煙等），目前尚未得出統(tǒng)一清晰的答案。隨著研究的不斷深入，不少研究者發(fā)現(xiàn)，即使上述常見(jiàn)的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素控制尚可，罪犯病變得到了及時(shí)干預(yù)，仍有部分ACS患者的病情持續(xù)進(jìn)展，甚至再次發(fā)生不良事件。這一現(xiàn)象引起了研究者的注意，開(kāi)始致力于探索ACS新的危險(xiǎn)因素。

1.2 流行病學(xué)

隨著越來(lái)越多的患者因睡眠問(wèn)題頻繁就診，睡眠障礙一躍成為了醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。在睡眠障礙諸多類(lèi)型中，阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）為臨床上較為常見(jiàn)的一種。既往數(shù)據(jù)表明OSA在總?cè)巳褐械幕疾?%～7%，在合并心血管疾病的患者中上升至47%～83%［2］。ACS的發(fā)病率及死亡率仍在不斷上升，發(fā)病人群越來(lái)越年輕化，并且有較高的復(fù)發(fā)率。所以，僅僅針對(duì)罪犯病變進(jìn)行治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，控制ACS相關(guān)的危險(xiǎn)因素不容忽視。而OSA已被美國(guó)專(zhuān)家共識(shí)［3］和歐洲臨床指南［4］確定為新的冠心病危險(xiǎn)因素，同時(shí)，Yang等［5］關(guān)于新診斷的ACS患者中OSA與重復(fù)不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta分析提示，既往存在OSA的患者在發(fā)生ACS后再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，研究OSA與ACS二者之間的相關(guān)性以改善患者預(yù)后是很有必要的。

2 病理生理學(xué)

2.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

OSA主要表現(xiàn)為睡眠過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)上呼吸道的完全或不完全阻塞，從而導(dǎo)致間歇性缺氧、睡眠碎片化，發(fā)生竇性心動(dòng)過(guò)速、肺動(dòng)脈和全身性血壓升高。而早在1988年，Salman等［6］就對(duì)OSA患者的肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果表明這些患者在呼吸暫停期間的交感神經(jīng)活動(dòng)逐漸增加。而長(zhǎng)期反復(fù)的交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活、副交感神經(jīng)系統(tǒng)被抑制則會(huì)引發(fā)機(jī)體的氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

2.2 炎癥

現(xiàn)已公認(rèn)OSA是一種低級(jí)別的慢性炎癥性疾病。既往已有諸多研究表明，與正常人相比，OSA患者血液中炎癥標(biāo)志物［如C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-8、白介素-1α、腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞間黏附分子-1等］水平明顯升高［7］。上述的炎癥因子將會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集、組織破壞和新生血管形成等一系列炎癥反應(yīng)，長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)狀態(tài)將促使心血管疾病發(fā)生發(fā)展。

2.3 血管內(nèi)皮損傷

OSA所致的長(zhǎng)期反復(fù)的、間歇性缺氧-復(fù)氧已被證明與氧化損傷有關(guān)［8］，而氧化損傷又與覺(jué)醒損傷有關(guān)，并且可從形態(tài)學(xué)和功能學(xué)兩方面對(duì)血管微環(huán)境產(chǎn)生影響。Gavrilin等［9］對(duì)無(wú)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的OSA患者的微循環(huán)進(jìn)行評(píng)估，研究結(jié)果顯示，OSA患者中多個(gè)心血管疾病相關(guān)的通路被激活，證明OSA可獨(dú)立誘導(dǎo)微循環(huán)內(nèi)皮功能障礙。除此之外，胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和縮血管物質(zhì)含量的改變也是導(dǎo)致內(nèi)皮損傷的主要力量，從而導(dǎo)致后續(xù)的血小板激活及動(dòng)脈粥樣硬化形成。

2.4 斑塊穩(wěn)定性

在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成后，還存在諸多復(fù)雜的機(jī)制和因素影響其穩(wěn)定性，使其更容易破裂而產(chǎn)生血栓，導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。Aboyans等［10］的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶（是一種降解細(xì)胞外基質(zhì)或修飾其他蛋白質(zhì)的酶）會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定和破裂，從而誘發(fā)ACS。Chuang等［11］在上述試驗(yàn)結(jié)論的基礎(chǔ)之上，發(fā)現(xiàn)OSA患者血漿中基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平升高，并與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)（P＜0.05），但其中與ACS相關(guān)的詳細(xì)生理機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。

2.5 代謝失調(diào)

代謝綜合征與OSA和升高的心血管風(fēng)險(xiǎn)之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。回顧性分析得出，OSA患者的總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白水平較高，而高密度脂蛋白水平較低，且血脂異常的程度與OSA的嚴(yán)重程度相關(guān)［12］。同時(shí)OSA還與糖耐量受損、糖尿病、肥胖及慢性腎病等多種代謝性疾病之間存在相關(guān)性。

3 臨床診斷及評(píng)估

3.1 臨床診斷

目前臨床上對(duì)于診斷OSA的金標(biāo)準(zhǔn)為多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測(cè)（polysomnogram，PSG），通過(guò)多導(dǎo)聯(lián)對(duì)患者的體位、口鼻氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)等進(jìn)行監(jiān)測(cè)，最終獲得睡眠呼吸暫停通氣指數(shù)（apena hypopnea index，AHI）、氧飽和指數(shù)、氧飽和度、夜間血氧飽和度降低等多項(xiàng)指標(biāo)。將AHI≥5次/h伴有臨床癥狀或AHI≥15次/h（無(wú)論有無(wú)臨床癥狀）的患者診斷為OSA，并根據(jù)AHI的水平分為輕、中、重度［13］。

3.2 臨床評(píng)估

OSA的嚴(yán)重程度受到多種因素影響。Amra等［14］研究表明，年齡和性別可以有效預(yù)測(cè)OSA的存在和嚴(yán)重程度。相同身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）條件下，男性O(shè)SA的嚴(yán)重程度往往高于女性。除了金標(biāo)準(zhǔn)PSG之外，患者是否出現(xiàn)日間嗜睡癥狀及其嚴(yán)重程度也是醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)，臨床上主要使用Epworth睡眠量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。該量表共包括8項(xiàng)，總分24分。量表評(píng)分越高，說(shuō)明患者生活受OSA的影響越大、生活質(zhì)量越差、發(fā)生意外的風(fēng)險(xiǎn)越高，更需要引起重視并及時(shí)干預(yù)。然而OSA相關(guān)篩查問(wèn)卷在某些特定人群（女性、心力衰竭、心房顫動(dòng)或頑固性高血壓病患者等）中的診斷準(zhǔn)確性似乎效果欠佳，因?yàn)榭赡艽嬖谝恍┳晕覉?bào)告上的誤差［15］。

4 對(duì)ACS 的影響

既往已有研究證實(shí)，中重度OSA患者冠心病嚴(yán)重程度更高，常表現(xiàn)為肌鈣蛋白峰值、炎癥因子水平更高，受累血管更多，病變更復(fù)雜，梗死面積更大［16］。潘偉等［17］對(duì)150例冠心病患者進(jìn)行睡眠篩查，并根據(jù)結(jié)果分為OSA組（56例）和非OSA組（94例），比較兩組間ACS發(fā)生率及病變特點(diǎn)，最終發(fā)現(xiàn)OSA組的ACS比例更高（32.1%比17.0%），且多支病變、分叉病變等比例更高。Tong等［18］關(guān)于OSA與ACS的Meta分析發(fā)現(xiàn)，OSA與ACS患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)，并且對(duì)主要不良心血管事件（HR2.2，95%CI1.274～3.805）和再入院（HR3.137，95%CI1.06～9.283）的影響均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OSA-ACS研究［19］是一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，共入組1 927例ACS患者（其中52.6%合并OSA），旨在分析OSA合并ACS患者中性別與心血管事件之間的關(guān)系。最終研究發(fā)現(xiàn)，OSA組主要不良心腦血管事件累積發(fā)生率顯著高于非OSA組（22.4%和17.7%，調(diào)整后HR1.29，95%CI1.04～1.59，P=0.018），并且OSA與女性患者發(fā)生主要不良心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更大相關(guān)（28.1%和18.8%，調(diào)整后HR1.68，95%CI1.02～2.78，P=0.042）。此外，Zapater等［20］對(duì)ISAACC研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行再次分析發(fā)現(xiàn)，OSA與特定心血管風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)型患者（首次發(fā)作ACS和既往無(wú)心臟?。┑牟涣际录?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Wu等［21］入組了OSA合并超過(guò)1年ACS的118例患者，并根據(jù)病變情況將其分為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）組和非PCI組。研究發(fā)現(xiàn)PCI組的氧飽和指數(shù)和AHI均高于非PCI組（P=0.02，P=0.048）；而PCI組中，與無(wú)或輕度OSA組相比，中重度OSA組的紅細(xì)胞壓積、同型半胱氨酸和高敏CRP均更高（P=0.047、P=0.01和P=0.045）。同時(shí)還證實(shí)，高敏CRP與AHI和氧飽和指數(shù)之間均存在顯著的相關(guān)性（分別為r=0.46，P=0.001；r=0.47，P＜0.001）。

近年來(lái)，關(guān)于OSA對(duì)ACS患者預(yù)后的影響又有了新的進(jìn)展和發(fā)現(xiàn)。美國(guó)一項(xiàng)研究探討OSA對(duì)ST段抬高型心肌梗死患者死亡率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非OSA組相比，OSA組患者ST段抬高型心肌梗死的死亡率明顯降低［22］。一項(xiàng)回顧性研究同樣發(fā)現(xiàn)，與未合并OSA的ACS患者相比，OSA合并ASC患者存在生存優(yōu)勢(shì)［23］。研究者推測(cè)OSA的存在可能會(huì)促進(jìn)患者的冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)形成更發(fā)達(dá)的側(cè)支循環(huán)，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。此外，Borczynski等［24］對(duì)110例非ST段抬高型心肌梗死患者進(jìn)行回顧分析，并使用動(dòng)態(tài)心電、肌電監(jiān)測(cè)等評(píng)估患者是否合并OSA及其嚴(yán)重程度。研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)中度OSA的ACS患者相比，中度OSA患者的肌鈣蛋白峰值更低（6.8 ng/ml比10.2 ng/ml，P=0.037），且短暫心肌缺血事件有減少的趨勢(shì)，但后者在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（16%比30%，P=0.081）。綜上所述，OSA患者反復(fù)發(fā)作的低氧血癥及復(fù)氧可能導(dǎo)致心肌缺血預(yù)調(diào)控及預(yù)適應(yīng)，從而改善ACS的預(yù)后。但關(guān)于兩者之間的詳細(xì)機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。

5 診療進(jìn)展

臨床中，改善不良生活方式是初診初治OSA患者的首要選擇，比如調(diào)整睡姿、避免吸煙和飲酒、避免使用鎮(zhèn)靜劑、適量運(yùn)動(dòng)、減重等［12］。而對(duì)于存在解剖學(xué)結(jié)構(gòu)異常（如先天性頜面部畸形、舌后墜等）、無(wú)法耐受保守治療或過(guò)度肥胖（BMI≥35 kg/m2）患者，則需進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。除此之外，歐洲呼吸學(xué)會(huì)指南［25］還提出了部分具有抑制碳酸酐酶活性的藥物（如乙酰唑胺、唑尼沙胺等）可能會(huì)降低OSA患者的AHI指數(shù)、改善氧和，但目前這類(lèi)藥品僅在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中使用，尚未正式獲批用于OSA的治療。

目前，OSA最主要的治療方法還是持續(xù)的氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP），其通過(guò)呼吸機(jī)持續(xù)提供較強(qiáng)壓力的氣流，使塌陷的氣道重新開(kāi)放從而解除梗阻。Stevens等［26］對(duì)SAVE試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了篩選，在剔除了Epworth評(píng)分＞15、嚴(yán)重夜間低氧血癥、主要為陳-施呼吸及中樞型睡眠呼吸暫停綜合征等后，共入選2 601例患者，并將符合條件的參與者隨機(jī)分配到CPAP+常規(guī)護(hù)理（CPAP組）或僅接受常規(guī)治療（對(duì)照組），旨在探究CPAP對(duì)心血管疾病合并OSA患者中-高強(qiáng)度體力活動(dòng)的影響。CPAP組患者接受了為期1周的自動(dòng)氣道正壓通氣治療，之后的參數(shù)由第90百分位的壓力計(jì)算所得。在基線(xiàn)和隨訪(fǎng)過(guò)程中，使用休閑-時(shí)間運(yùn)動(dòng)問(wèn)卷（leisure-time exercise questionnaire，LTEQ）評(píng)估體力活動(dòng)。最終試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，CPAP組有更高水平的體力活動(dòng)和更少的身體健康限制。Chen等［27］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，CPAP治療與OSA合并冠心病患者的心血管結(jié)局改善或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，尤其在AHI＜30的亞組中。除了可減少不良心血管事件的發(fā)生以外，Bratton等［28］關(guān)于比較CPAP與下頜推進(jìn)裝置對(duì)OSA療效的Meta分析證明，對(duì)于OSA患者，CPAP治療除了可改善氧合外，還具有一定的降壓作用。

然而，Mohanaey等［22］系統(tǒng)性回顧卻發(fā)現(xiàn)，CPAP對(duì)于OSA合并ACS患者心血管事件發(fā)生的獲益僅在觀察性研究中得到證實(shí)，并未在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到證實(shí)。ISAACC研究［29］是一項(xiàng)多中心、平行隊(duì)列的隨機(jī)對(duì)照研究，旨在評(píng)估OSA以及CPAP對(duì)ACS患者臨床結(jié)局的影響。研究共入組了2 551例ACS患者，其中合并OSA的1 264例按1︰1隨機(jī)分配至CPAP組（633例）及常規(guī)治療組（631例），603例未合并OSA的患者分配至對(duì)照組。隨訪(fǎng)期間發(fā)現(xiàn)，CPAP組和常規(guī)治療組（16%比17%，HR0.89，95%CI0.68～1.17，P=0.40）、對(duì)照組和常規(guī)治療組（15%比17%，HR1.01，95%CI0.76～1.35，P=0.93）的心血管事件再發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最終研究發(fā)現(xiàn)ACS合并OSA患者經(jīng)CPAP治療并無(wú)明顯獲益，并且OSA與心血管事件再發(fā)率的增加無(wú)關(guān)。Peker等［30］對(duì)RICCADSA試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了篩選和二次分析，最終選擇ACS合并OSA的患者作為試驗(yàn)組，未合并OSA的患者作為對(duì)照組，并根據(jù)Epworth睡眠量表結(jié)果進(jìn)行不同的干預(yù)，旨在探究CPAP對(duì)于ACS合并OSA患者預(yù)后的影響。分別為評(píng)分≥10分的患者進(jìn)行CPAP治療，評(píng)分＜10分的患者隨機(jī)（按1︰1比例）接受進(jìn)行CPAP治療。最終研究發(fā)現(xiàn)，在除外患者依從性的影響之后，常規(guī)CPAP治療并不能降低ACS合并非嗜睡性O(shè)SA患者（即評(píng)分＜10分）不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。此外，其余幾項(xiàng)大型干預(yù)性試驗(yàn)（SAVE試驗(yàn)［31］、RICCADSA試驗(yàn)［32］等）也均未發(fā)現(xiàn)CPAP作為冠心病二級(jí)預(yù)防的獲益。有學(xué)者對(duì)此結(jié)果進(jìn)一步分析，考慮可能與CPAP的使用時(shí)間相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，只有在堅(jiān)持每日使用CPAP≥4 h的人群中，才會(huì)觀察到其對(duì)于臨床結(jié)局的改善［33］。但據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，CPAP治療的依從性?xún)H為50%［34］。Florés等［35］挑選了ISAACC試驗(yàn)中ACS合并中重度、非嗜睡性O(shè)SA的患者，隨機(jī)選擇357例接受CPAP治療，目的在于分析CPAP的長(zhǎng)期依從性及影響其依從性的預(yù)測(cè)因素。研究發(fā)現(xiàn)在12個(gè)月時(shí)，治療的依從性?xún)H為35.3%。這一發(fā)現(xiàn)與既往的試驗(yàn)結(jié)論相符。此外，研究得出更高的AHI和氧飽和度指數(shù)與更低的不依從性相關(guān)（P＜0.001和P=0.001）。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高AHI、高吸煙指數(shù)和長(zhǎng)時(shí)間的重癥監(jiān)護(hù)病房治療與更低的不依從性相關(guān)（P=0.005、P=0.017、P=0.026）。而對(duì)于那些無(wú)法耐受CPAP治療的OSA患者，研究人員也在探索新的治療方法。一項(xiàng)關(guān)于夜間氧療能否改善高海拔OSA患者睡眠相關(guān)呼吸障礙、夜間氧合和認(rèn)知表現(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn)，夜間氧療顯著改善了OSA患者睡眠相關(guān)呼吸障礙和夜間氧合，降低了睡眠時(shí)的心率和早晨的脈搏［36］。或許這一結(jié)論可以給OSA的長(zhǎng)期有效治療提供新的思路。

6 總結(jié)

OSA是一種越發(fā)常見(jiàn)的睡眠障礙疾病，它大大增加了多種疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)（如心血管疾病、高血壓病、肥胖和糖尿病等），同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致危及生命的不良臨床結(jié)局。因此，OSA的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療就顯得尤為重要，應(yīng)充分合理地使用現(xiàn)有技術(shù)對(duì)高危人群展開(kāi)篩查，盡量避免日后不良事件的發(fā)生。但目前對(duì)于OSA的詳細(xì)發(fā)病機(jī)制和有效治療方法還有待進(jìn)一步研究，隨著近年來(lái)人工智能、大數(shù)據(jù)、醫(yī)工交叉等的迅速發(fā)展，有望借助多學(xué)科力量對(duì)疾病進(jìn)行更加深入的研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突